178090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamin és heparin vízoldható sóit tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmény előállítására
5 178090 6 A heparin sója és dihidroergotamin sója keverékével végzett kezelés tehát a trombózis megelőzésére egyértelműen és szignifikánsan jobb eredménnyel használható, mint az egyes komponensek. A keveréknek meglepő és szinergetikus hatása volt, lénye- 5 ges káros mellékhatás nélkül. Vizsgálatokat végeztünk annak megállapítására is, hogy a találmány szerinti keverék a vérveszteséget mennyire befolyásosa. 10 Operáció utáni tromboembóliával nagymértékben veszélyeztetett, csípőpótlással operált 100 beteg közül 50 személy minden 8 órában 5000 NE heparin-nátriumsót kapott, míg a többi 5000 NE hepa-15 rin-nátriumsó + 0,5 mg DHE-metánszulfonát kezelésben részesült. Mindkét kezelést szubkután a beavatkozás előtt 2 órával kezdtük, majd 8 órás időközönként kaptak gyógyszert 10-14 napig, illetve a beteg mozdulatlansága végéig. 20 A mélyvénás trombózist a fent ismertetett J13s-fîbrinogén vizsgálattal határoztuk meg. Az operáció okozta vérveszteséget a tamponok mérésével és az operáció utáni vérveszteséget kalib- 25 rált váladékelvezető csővel (Rodivac) határoztuk meg. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. 30 Kezelés «I Trombózis 8 J ' előfordulása Véráü K veszteség eset % ml Heparin-nátriumsó 50 26 52 1137 ±374 40 Heparin-nátriumsó + DHE-metánszulfonát 50 10 20 1056 ± 352 A két csoportban a trombózis gyakorisága 45 közötti különbség statisztikailag rendkívül szignifikáns (P< 0,002). Ezzel szemben a vérveszteségek között nem volt lényeges különbség. Kedvező trombózisellenes hatás hozható létre 50 0,2—4 mg, előnyösen 0,5—2 mg dihidroergotaminnak megfelelő vízoldható só és 2000—14000, előnyösen 4000-10 000 NE heparinnak megfelelő vízoldható só beadásával. Különösen előnyös 0,5 mg dihidroergotamin-metánszulfonát és 5000 NE 55 heparin-nátrium keverékét tartalmazó készítmény, amely naponta két alkalommal adandó. A találmány szerinti készítmény parenterálisan például injekciós oldat vagy injekciós beadásra al- 50 kalmas szuszpenzió alakjában adható be. Ezek a galenikus készítmények ismert alkotórészekből, ismert módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti készítményt. 65 1. pUda Injekciós beadásra alkalmas száraz keverék a) Dihidroergotamin-metánszulfonátot és polivinilpirrolidont tartalmazó készítmény 4 literes lombikba 4,0 g dihidroergotamin-metánszulfonátot, 476 g polivinilpirrolidont (átlagos molekulasúlya 25 000) és 1 600 ml metanolt helyezünk. A lombikot rotációs bepárlóhoz kapcsoljuk. A forgó lombik tartalmát 60°C-os fürdőn körülbelül 60°C-ra melegítjük. Víztiszta oldatot kapunk. Az oldatból csökkentett nyomáson (kb. 250 Torr) és 60 °C fürdőhőmérsékleten annyi metanolt desztillálunk le, hogy a maradék szirupszerű legyen. Az anyagot bepárlócsészébe helyezzük és körülbelül 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután vákuum szárítószekrényben 30°C-on, körülbelül 1 Torr nyomáson és körülbelül 12 óra hosszat szárítjuk, majd őröljük és ismét szárítjuk. b) Száraz keverék 480 g a) pontban előállított készítményt aszeptikus körülmények között 40 000 000 NE-nek megfelelő mennyiségű heparin-nátriummal, 8 g kristályos dinátriumhidrogénfoszfáttal és nagyon jól tisztított 72 g nátriumkloriddal összekeverjük, és átszúrható gumifedéllel ellátott palackokba töltjük, és mindegyik palack 105 mg keveréket tartalmaz. 2. példa Szuszpenzió Aszeptikus körülmények között 1 liter sterilen szűrt izopropilmirisztáthoz 0,5 g dihidroergotamin-metánszulfonátot és 5 000 000 NE-nek megfelelő mennyiségű heparin-nátriumot keverőberendezéssel egyenletesen hozzákeverünk. Ezt a szuszpenziót ezután 1 ml-es ampullákba töltjük. 3. példa Fagyasztva szárított keverék injekciós célra a) 5 000 000 NE-nek megfelelő mennyiségű heperin-nátriumot, 1 g dinátriumhidrogénfoszfát • • 2Hj O-t és 9 g nátriumkloridot 500 ml, injekciós célra alkalmas vízben feloldunk. b) 0,5 g dihidroergotamin-metánszulfonátot és 59,5 g polivinilpirrolidont feloldunk 500 ml, injekciós célra alkalmas vízben. c) Az a) és b) pontokban előállított oldatokat összekevegük és sterilen szűrjük. A szüredéket aszeptikus körülmények között üvegampullákba töltjük, mindegyik ampulla 1 ml oldatot tartalmaz, majd fagyasztva szárítjuk. 3
