178084. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás natív vindolin katarantin 3,4,-anhidro-vinblastin, leurozin, és egyéb diindol alkaloidok kinyerésére vinca rosea l drogból
MAGYAR NÉPKÖZTARSASAG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1977. V. 31. (RI-638) 178084 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 519/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNY) HIVATAL Közzététel napja: 1981. VII. 28. Megjelent: 1983. VII. 29. Feltalálók: Szabadalmas: Jovánovics Karola oki. növényfiziológus 15%, dr. Fekete György orvos 10%, Richter Gedeon Vegyészeti Dezséri Eszter oki. vegyész 10%, Dancsi Lajos oki. vegyész 10%, Lőrincz Csaba Gyár RT., Budapest oki. gyógyszerész 12%, Szarvady Béla oki. vegyész 10%, Dobó György oki. vegyész 8%, dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár 13%, dr. Szabó Lajos oki. vegyész 12%, Budapest Új eljárás natív vindolin, katarantin, 3’,4’-anhidro-vinblasztin, leurozin és kívánt esetben egyéb diindol alkaloidok kinyerésére Vinca rosea L. drogból 1 A találmány tárgya új eljárás Vinca rosea L. drog alkaloid komponenseinek, nevezetesen natív katarantin, vindolin, 3 ’,4’-anhidro-vinblasztin és leurozin iparilag hasznosítható mennyiségben történő kinyerésére és kívánt esetben önmagában ismert módon a 5 vinkrisztin, vinblasztin, 4-dezacetoxi-vinblasztin, és a formilezéssel vinkrisztinné alakított N-dezmetü-vinblasztin előállítására. A két monoindol-alkaloidnak: a vindolinnak és a katarantinnak drogból történő előállítására Svoboda jq [J. Am. Pharm. Assoc. 48 (11) 659 (1959)] dolgozott ki eljárást, aki a teljes növény feldolgozásával 1 kg drogra számolva közelítőleg 0,3 g vindolint és 0,025 g katarantint állított elő. A 3’,4’-anhidro vinblasztint a drogból eddig senki 15 nem izolálta vagy azonosította. A diindol alkaloid komponensek Vinca rosea L. levélből történő előállítására több szabadalmazott eljárás is ismert (3 097 137, 3 205 220, 3 225 030 sz. 20 amerikai egyesült államok-beli és 153 200, 154 715, 160 967 és 164 958 sz. magyar szabadalmi leírások). Ezen eljárásokkal 1 kg levéldrogból közelítőleg 0,1—0,2 g leurozin állítható elő és egyidejűleg a vinblasztint és vinkrisztint, valamint adott esetben 25 az N-dezmetil, a dezacetil és dezacetoxi származékokat is kinyerik. Ismeretes, hogy a szintetikusan előállított katarantin és vindolin a Polonovszky reakcióval 3’,4’-anhidro-vinblasztinná kapcsolható, majd a kapott an- 30 2 hidro-vegyület epoxidálásával leurozin nyerhető [Potier és mások: Tetrahedron Letters (1976) 3945, 25. 58 124 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat, Helv. Chim. Acta 59. 2858 (1976), Heterocycles 4, 997 (1976) és a 842 200 sz. belga szabadalmi leírás]. A leurozin maga is daganat növekedést gátló hatású, N-dezmetil-N-formil-származéka pedig a leukémia pillanatnyilag legígéretesebb gyógyszere (165 986 sz. magyar szabadalmi leírás). Célul tűztük ki, hogy a drogból iparilag hasznosítható mennyiségben nyerjük ki azokat az alkaloid származékokat, melyek a N-dezmetil-N-formil-leurozin gyártásánál natív alapanyag bázisként számításba jöhetnek, úgy, hogy emellett a többi dimer alkaloidot is változatlan mennyiségben és minőségben lehessen előállítani. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a drogot 1—5-szénatomos alkanol, 1—5%-os vizes kénsav-, vagy borkősav-oldat és toluol elegyével - mely elegyben a komponensek aránya előnyösen 1:0,25:5 vagy ettől ± 15%-ban bármel> komponens tekintetében eltérő — extrahálva, majd az alkaloid keveréket tartalmazó kivonatot fáziscserés módszerekkel tisztítva, a dimer alkaloidok fő tömege éspedig a vinkrisztin, vinblasztin, leurozin, 4-dezacetoxi-vinblasztin, és N-dezmetil-vinblasztin kénsavas só formájában ismert módon kicsapható és sókeverék komponensei a 160 967 sz. magyar, vagy a 851 345 számú belga szabadalmi leírás szerint szeparálhatók. A sókeverék elkülönítésénél kapott 178084
