178040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-aza-proszaglandin származékok előállítására
11 178040 12 DL-co-karbetoxi-l-hexil-5-(3’-oxo-l ’-okten-(E)-il)-2- -pirrolidinon 10 ml vízmentes etiléterrel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük, majd az elegyhez 5 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj formájában 0,500 g (78%) DL-8-aza-ll-dezoxi-15-metil-PGE, -etilésztert kapunk, Rf = 0,62 és 0,66. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 3440 (OH), 1730 (észter-CO). 1680 (amid-CO), 1635 (CH= =CH) cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDCH): ô =0,9 (CH3), 1,25 (15-CHs), 1,3 (észter-CHa), 2,7 (OH), 4,1 (észter-CHj), 6-7 (transz CH=CH) ppm. 2. példa DL-co-Karbetoxi-l-hexil-5-(3’-hidroxi-3’-etil-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l l-dezoxi-15-etil-PGEi-etilészter) előállítása 0,163 g (0,0015 mól) etilbromid, 0,036 g (0,0015 mól) magnéziumforgács és 10 ml vízmentes éter keverékét -5 °C-ra hűtjük, és a keverékhez ezen a hőmérsékleten 4 óra alatt 0,365 g DL-co-karbetoxi-l-hexil-5-(3’-oxo-r-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyhez 5 nil telített, vizes ammóniumklorid-oldatot adunk, az elegyet 30 percig állni hagyjuk, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 64%-os hozammal DL-8-aza-ll-dezoxi-15-etü-PGEi-etilésztert kapunk, Rf = 0,20 és 0,41. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 3440 (OH), 1720 (észter-CO), 1675 (amid-CO) cm“'1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): ő =0,9 (15-CH3 és 2O-CH3), 4,15 (CH2-0-C0-), 5,6 (CH= =CH) ppm. 3. példa DL-w-Karboxi-1 -hexil-5-(3’-hidroxi-3 ’-etil- 1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l l-dezoxi-15-etil-PGEj) előállítása 0,200 g (körülbelül 0,0005 mól) DL-w-karbetoxi-l-hexil-5-(3’-hidroxi-3’-etil-l ’ -okten-(E)-il)-2-pirrolídinon 15 ml metanollal készített oldatához 10 ml 0,5 n vizes nátríumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet metilénkloriddal mossuk, a vizes fázist 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepárolj u;c. Színtelen gél formájában 0,120 g (65%) DL-8-aza-ll-dezoxi-15- etil-PGErt kapunk, Rf=0,ll és 0,13. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 2500-3500 (OH, COOH), 1710 (sav CO), 1660 (amid CO) cm-1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6=0 85 (15—CH3 és 20-CH3), 4,45 (OH, COOH), 5,6 (CH=CH) ppm. 4. példa DL-cc-Karbetoxi- l-hexil-5-(3’-acetoxi-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-l 1 -dezoxi-15-O-acetil-PGEj-etil-észter) előállítása 0,183 g (0,0005 mól) DL-w-karbetoxi-l-hexil-5- -(3’-hidroxi-r -okten-(E)-il)-2-pirrolidinon 10 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 1.5 ml vízmentes piridint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és az elegybe 1 ml acetilklorid 5 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük. A rendszert 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel többször mossuk, majd szilikagél-oszlopon szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot a piridin nyomainak eltávolítása érdekében hexánnal mossuk, majd az oldószer nyomait vákuumban lepároljuk. Színtelen gél formájában 0,180 g (88%) DL-8-aza-l l-dezoxi-15-0- -acetil-PGEi -étilésztert kapunk, Rf = 0,65. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 1730 (észter-CO), 1670 (amid-CO), 1250 (-O-C-)cnT1. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6 =0,9 (CH3), 2.05 (-0~C0CH3), 4,15 (CH2-0-CO), 5,3 (-CH-O-CO), 5,6 (CH=CH) ppm. 5. példa DL-a)-Karboxi- l-hexil-5-(3’-acetoxi-1 ’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8-aza-11-dezoxi-l 5-O-acetil-PGE j) előállítása 0,169 g (0,0005 mól) DL-oo-karboxi-1 -hexil-5-(3’-hidroxi- l’-okten-(E)-il)-2-pirrolidinon, 10ml ecetsav és 10 ml desztillált viz elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A vizet és az ecetsavat vákuumban, benzol jelenlétében lepároljuk. Ezt a műveletet többször megismételjük. A kapott maradékot hexánnal többször mossuk, majd a hexán nyomait vákuumban eltávolítjuk. 0,150 g (63%) DL-8-aza-ll-dezoxi-15-0-acetil-PGEi-t kapunk, Rf = 0,22. Infravörös spektrum sávjai (film): 1250 (CH3COO), 1670 (amid CO), 1715 (sav CO)cm_1-NMR-spektrum vonalai (CDC13): 5 = 2,0 (CH3CO), 5,6 (CH=CH), 7,4 (COOH) ppm. 6. példa DL-co-Karbometoxi-1 -hexil-5-(3’-metoxi-1 - -okten-(E)-il)-2-pirrolidinon (vagy DL-8- -aza-11-dezoxi-l S-O-metil-PGEj -metil-észter) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
