178008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,5-pirido[2,3-b]benzotiazepin-származékok előállítására
3 178008 4 1. táblázat Hatóanyag (a 2. példa szerint Védett kapott termék) dózisa, mg/kg i.p. állatok % 0,062 17 0,125 33 0,250 50 0,500 100 A vizsgált hatóanyag ED50-értéke i.p. 0,155 mg/kg b) Hisztamin halálos dózisával szemben kifejtett védőhatás vizsgálata A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton 400—500 g testsúlyú hím tengerimalacoknak adtuk be, majd 30 perc elteltével az állatoknak intravénás injekció formájában 800-y/kg (100%-os halálos dózisnak megfelelő mennyiségű) hisztamint adtunk be fiziológiás sóoldatban oldva. Az állatokat 1 órán át megfigyelés alatt tartottuk, és feljegyeztük az elpusztult állatok számát. Az észlelt adatokból kiszámítottuk a vizsgált vegyület százalékos védőhatását. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat Hatóanyag (a 2. példa szerint Védőhatás kapott termék) dózisa, mg/kg i.p. % 0,062 0 0,125 60 0,250 100 A vizsgált hatóanyag ED50-értéke 0,120mg/kg 1. p. 2. Étvágygeijesztő hatás vizsgálata A kísérleteket 2-3 kg testsúlyú him macskákon végeztük. Minden egyes kísérletsorozatba 3-3 állatból álló csoportot vontunk be. A kísérlet előkészítő szakaszában az állatokat hozzászoktattuk áhhoz, hogy napi táplálékukat egy alkalommal, délelőtt 10 óra és déli 12 óra között kapják. Az állatok tetszés szerinti mennyiségű vizet fogyaszthattak. A kísérleti szakaszban az állatoknak az etetés előtt 30 perccel intraperitoneális úton adtuk be a vizsgálandó vegyületet, és kiszámítottuk a felszívódott táplálék mennyiségét. A 2. példa szerint előállított termék 1 mg/kg-os, illetve 4 mg/kg-os intraperitoneális dózisban beadva — a vizsgált állattól függően — 20—50%-kal növelte a felszívódott táplálék mennyiségét. 3. Passzív kután anafilaxis-reakcióban kifejtett hatás vizsgálata: A kísérleteket I. Mota módszerével (Immunology 7, 681 (1964) végeztük. A kísérlet előkészítő szakaszában patkányoknak négy alkalommal, intradermális injekció formájában 0,1 ml patkány-antiszérumot adtunk be (az antiszérumot ovalbumin és Bordetella pertussis keverékével kezelt állatokból vontuk ki). 72 órával az előkezelés után az érzékennyé tett álatoknak inravénás vagy intraperitoneális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és az állatoknak intravénás úton 1 ml reagens-oldatot (0,25%-os Evans-kék oldat + 5 mg/ml ovalbumin 9%-os vizes izotóniás nátriumklorid-oldatban oldva) adtunk be. Az utóbbi injekció beadását követő 30 perc elteltével az állatokat leöltük, és mértük az antiszérum-injekció beadásának helyén képződött elszíneződött folt területét. A vegyületek aktivitását az elszíneződött folt területének %-os csökkenésével jellemeztük. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük, összehasonlításként a dinátrium-kromoglükáttal végzett kísérletek eredményeit is feltüntetjük. A kísérleti adatok alapján megállapíthatjuk, hogy a 2. példa szerint előállított vegyület — amely az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője — hisztamin-ellenes, étvágygerjesztő és anafSaxia-ellenes hatássá rendelkezik. Az (I) áltáános képletű vegyületeket ennek megfelelően a humán gyógyászatban étvágygerjesztőkként, allergiás rendellenességek és. viszketegség kezelésére, váamint az asztma megelőzésére használhatjuk fel. A hatóanyagokat kapszulák, tabletták, szirupok, injekciós oldatok vagy aeroszolos készítmények formájában juttathatjuk a szervezetbe. A vegyületek terápiás dózisa körülbelül napi 1 — 15 mg lehet. A tablettás és kapszulás készítmények előnyösen 1—50 mg hatóanyagot tartámazhatnak, míg a szirupok hatóanyagtartáma célszerűen 100 mg/100 ml lehet. Az aeroszolos készítmények belégzéá dózisonként 1-10 mg hatóanyagot, az injekciós oldatok pedig előnyösen milliliterenként 0,5—10 mg hatóanyagot tartámazhatnak. A táálmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az áábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5-Klór-pirido[2,3-b][ 1,5 jbenzotiazepin 200 ml foszforoxiklorid és 71 g foszforpentaklorid elegyéhez 40 g 5,6-dihidro-5-oxo-pirido[2,3-b][l,5Jbenzotiazepint adunk. A reakáóelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forrájuk, majd a foszforoxiklorid fölöslegét ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml hideg kloroformban felvesszük, az oldatot jeges vízzel többször mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten lepároljuk. A maradékot vízmentes éterben felvesszük, hideg éterrel többször mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 37. g 5-klór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
