178001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinszerű hatással rendelkező új pentapeptidek és származékaik előállítására
13 178001 14 L-Tïrozil-D-norleucil-glicil-L-fenilalanil-L-nodeucin előállítása 1. lépés: terc-butiloxikarbonil-D-norieucil-glicin-benzil-észter előállítása 13,68 g (59,14 mmól) Boc-D-Nle-OH-t [R. Rocchi és munkatársai J. Am. Chem. Soc. 91, 492 (1969)] és 6,56 ml (59,14 mmól) N-metilmorfolint 30 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldatot -10 °C-ra hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 7,8 ml (59,14 mmól) klórhangyasav-izobutilésztert. 8 perc keverés után a reakcióelegyet -20 °C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk a 21,94 g (65,05 mmól) glicinbenzilészter-p-toluol-szulfonát [Zervas és munkatársai: J. Org. Chem. 22, 1515 (1957)] és 7,22 ml (65,05 mmól) N-metil-morfolin 45 ml abszolút dimetilformamidban készített és -20 *C-ra lehűtött oldatát. A reakcióelegy keverését 10 percig —10 °C-on, 1 órán át 0 #C-on és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot 250 ml etilacetátban feloldjuk és rendre kétszer 50 ml vízzel, 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal, vízzel, - jeges vízzel lehűtött -In sósavval, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel kristályosítjuk, szűrjük, düzopropiléterrel mossuk és szárítjuk. 17,3 g (76,9%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 85—86 °C, Rf 0,75—0,85 (kloroform : aceton = 9:1). 2. lépés: terc-butiloxikarbonil-L-tirozil-D-norleucil-glicin-benzilészter előállítása 16,84 g (44,49 mmól) Boc-D-Nle-Gly-OBz-t (12. példa, 1. lépés) 100 ml 11-15% sósavat tartalmazó etilacetátban feloldunk. Fél óra múlva az oldatot bepároljuk, a maradékot abszolút éterrel eldörzsöljük, szűrjük és vákuum-exszikkátorban kálium-hidroxid mellett szárítjuk. 13,55 g (96,7%) D-norleucil-glicin-benzil-észter-hidrokloridot kapunk. Op.: 132 °C, Rf 0,3—0,4. A kapott termékből 12,92 g (41,03 mmól) dipeptid-észtert 50 ml abszolút dimetilformamidban feloldunk, 4,55 ml (41,03 mmól) N-metil-morfolint, majd 22,81 g (43,08 mmól) Boc-Tyr-OPCP-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 16—20 órán át keverjük és az első 3 órában 3 egyenlő részletben 4,78 ml (43,08 mmól) N-metilmorfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 300 ml etilacetátban és 50 ml vízben oldjuk. Az etilacetátos fázist kétszer 50 ml jeges vízzel hűtött — 1 n sósavval és kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük és bepároljuk. A páriási maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 12. példa 17,13 g (77%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 122 #C, Rf 0,25—0,35 (kloroform-n-hexán-ecetsav = 8 : 1 :1 ). 3. lépés: terc-butiloxikarbonil-l^tirozil-D-norleucilglicin előállítása 16,58 g (30,61 mmól) Boc-Tyr-D-Nle-Gly —OBz-t ( 12. példa, 2. lépés) 300 ml metanolban feloldunk, 61,22ml In nátriumhidroxidot adunk hozzá és 3 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldatból kidesztilláljuk a metanolt, a vizes oldatot háromszor 15 ml etilacetáttal kirázzuk, majd szilárd citromsavval pH = 3-ra savanyítjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. 8,95 g (65%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 174-175 °C, Rf 0,35—0,45. 4. lépés: terc-butiloxikarbonil-L-tirotil-D-norieucil-glicin-pentaklórfenilészter előállítása 8,66 g (19,1 mmól) Boc-Tyr-D-Nle-Gly-OH-t (12. példa, 3. lépés) és 5,34 g (20,05 mmól) pentaklórfenolt 100 ml abszolút dimetilformamidban feloldunk és jeges vizes hűtést alkalmazva 4,33 g (21,05 mmól) diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. 1 órán át hűtés közben, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, dimetilformamiddal mossuk és az oldatot bepároljuk. A páriási maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 13,1 g (98%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 175—177 #C, Rf 0,5—0,6 (kloroform-n-hexán-ecetsav = 8:1 : 1 ). 5. lépés: benziloxikarbonfl-L-fenilalanil-L-norieucin-nátriumsó előállítása 27,77 g (65 mmól) Z—Phe—Nie—OMe-t (1. példa, 1. lépés) 300 ml metanol, 200 ml aceton és 100 ml piridin elegyében feloldunk, és 1 n nátrium-hidroxiddal fenolftalein indikátor jelenlétében elszappanosítjuk. Szűrés után az oldatot bepároljuk, a kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 22,75 g (80%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 122°C, Rf 0,35-0,45 (etilacetát-piridin-ecetsav-víz = 960 : 20 :6 : 11). 6. lépés: L-fenilalanil-L-norleucin előállítása 22,75 g (52,4 mmól) Z-Phe-Nle-ONa-t (12. példa, 5. lépés) 460 ml metanolbari feloldunk, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén (Rf 0,4-0,5) a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk. A maradékot kevés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
