178001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinszerű hatással rendelkező új pentapeptidek és származékaik előállítására
5 178001 6 palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén (Rf 0,10-0,20) a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot 8 ml piridinben feloldjuk. Hozzáadunk 1,6 g (4 mmól) Z-D-Ala-OTCP-t [szintézise azonos az L-izomeré- 2 * * 5 vei: J. Pless és R. A. Boissonnas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963)], és 3 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az így kapott terméket (Rf 0,67—0,70) 50 ml méta-10 nol-víz-dimetil-formamid 1:1:1 arányú elegyében feloldjuk, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén (Rf 0,24-0,29) a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot 8 ml piridinben feloldjuk. Hozzáadunk 15 1,75 g (3,5 mmól) Z-Tyr—OTCP-t [J. Pless és R. A. Boissonnas: Helv. Chim. Acta 46, 1609 (1963)], és 5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml etilacetátban feloldjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít- 20 juk, majd bepároljuk. A maradékot éter és n-heptán 1 :1 arányú elegyével eldörzsöljük, szűrjük, a fenti eleggyel mossuk és szárítjuk. 2,0 g (80%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 195° (zsugorodik 190*-on), Rf 0,73-0,78. 25 4. lépés: L-tirozil-D-alanil-glicil-L- 30-fenil al anil- L-norleucin 1,15 g (1,6 mmól) Z—Tyr—D—Ala—Gly—Phe—Nie —OMe-t (1. példa, 3. lépés) 4 ml metanol és 2 ml aceton elegyében szuszpendálunk, majd timolftalein 35 indikátor jelenlétében 0,5 n nátrium-hidroxiddal szappanosítjuk. Miután a lúgfogyás lelassult, az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk és 3-szor 5 ml etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázisok bepárlásával 0,3 g (26%) védett pentapeptidésztert nyerünk visz- 40 sza. A vizes fázist 0,5 n kénsavval megsavanyítjuk, a kivált anyagot (Rf 0,25-0,35) 50 ml 80%-os ecetsavban szuszpendáljuk és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció során az anyag feloldódik. A reakció végén a katalizátort 45 kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot kb. 4 ml hideg vízzel eldörzsöljük. A keletkezett kristályos anyagot szűrjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 0,47 g (70%) cím szerinti terméket kapunk. Rf 0,19-0,23. Aminosav analízis: Gly = l,0, 50 Alá = 1,02, Nie = 1,02, Tyr = 0,98, Phe = 1 (vonatkoztatási alap). 2. példa 55 L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-fenilalanil-L-n orleuci n-me tilé szte r-hidroklorid előállítása 60 0,36 g (0,5 mmól) Z-Tyr-D-Ala-Gly-Phe— -Nie-OMe-t (1. példa, 3. lépés) szuszpendálunk 30 ml 80%-os ecetsavban, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a 65 maradékot 1 ml 1 n metanolos sósavban, feloldjuk, majd éterrel hígítjuk. A kivált terméket szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,3 g (93%) cím szerinti pentapeptidészter-hidrokloridot nyerünk. Rf 0,55-0,60. 3. példa L-Tirozil-D-metionil-glicil-L-fenilalanil-L-norleucin előállítása 1,8 g (3,7 mmól) Z—Gly—Phe—Nie—OMe-t (1. példa, 2. lépés) feloldunk 30 ml metanolban, és palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén (Rf 0,10—0,20) a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot fel oldjuk 4 ml piridinben, hozzáadunk 1,56 g (3,65 mmól) Boc—D—Met—OTCP-t (W. Broadbent és munkatársai: J. Chem. Soc. 1967, 2632), és az oldatot 5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot éter és n-heptán 1 : 1 arányú elegyével eldörzsöljük, szűrjük, a fenti eleggyel mossuk és szárítjuk. Az így kapott terméket (Rf 0,70—0,75) 5 ml 2 n etilacetátos sósavval leöntjük, és 30 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet n-heptánnal hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük, n-heptánnal mossuk, majd kálium-hidroxid mellett vákuumban szárítjuk. A nyert terméket (1,5 g, Rf 0,17—0,27) 2 ml piridin és 2 ml dimetilformamid elegyében szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,6 g (3 mmól) Boc—Tyr—OTCP-t [D. A. Jones és munkatársai: J. Org. Chem. 38, 2865 (1973)] és 0,7 ml (6 mmól) N-metil-morfolint, oldódásig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, 30 ml etüaeetáttal és 30 ml 0,5 n kénsavval hígítjuk. A szerves fázist 0,5 n kénsavval és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 5 ml acetonban feloldjuk, és 1 n nátrium-hidroxiddal timolftalein indikátor jelenlétében elszappanosítjuk. A reakció végén az oldatot 0,5 n kénsavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázist bepároljuk, majd a maradékot 10 ml 2n etilacetátos sósavval leöntjük, és keverjük. Fél óra után a keletkezett szuszpenziót 10 ml vízzel hígítjuk, és a vizes fázist N-metil-morfoIinnai semlegesítjük. Hűtés után a kivált kristályokat kiszűrjük, kevés hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 1,13 g (60%) cím szerinti pentapeptidet kapunk. Rf 0,3—0,4. Aminosav analízis: Gly=l,0, Met = 0,98, Nie = 1,0, Tyr = 0,96, Phe = 1 (vonatkoztatási alap). 4. példa L-Tirozil-D-alanil-ghcil-L-fenilalanil-L-izoleucin előállítása 1. lépés: glicil-L-fenil al anil-L-izoleucin
