177999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin származékok előállítására
7 177999 3. példa 1 g (0,003 mól) 1- ! 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi|-etil l-piperazin, 0,4 g (0,003 mól) 3-fenil-2- -propenal, 0,2 g nátrium-ciano-borohidrid és 15 ml 5 metanol elegyét 4 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Utána 14 ml 0,5 n sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet további egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanolt ledesztilláljuk, és a maradékot híg vizes nátrium-hidroxid oldattá 10 meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és éteres male insav-oldatol adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és metanol és dimetil-formamid elegyéből kristályosítjuk. 15 1 - ! 2-[Bisz(4-fluor-fenil)-metoxi j-etil 1-4- -cinnamil-piperazin-maleátot (1:2) kapunk. Olvadáspont: 192—194 °C. A kiindulási anyagként használt 1-1 2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil |-piperazint a következőképp 20 állítjuk elő: 52.0 g (0,6 mól) piperazin és 55,3 g (0,4 mól) kálium karbonát 150 ml toluollal készített elegyéhez visszafolyatás közben lassan hozzácsepegtetünk 56,6 g (0,2 mól) bisz(4-fluor-fenil)- metil-(2-klór- 25 -etil)-étert. Ezt követően a reakcióelegyet további 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet utána alaposan átmossuk vízzel, és bepároljuk. A maradékhoz maleinsav dietil-éterrel készült oldatát adjuk, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és metanol, dime- 30 til-formamid és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspont: 159—161 °C. 4. példa 5 g (0,02 mól) 4-(3-fenil-2-propenil>l-(2-hidroxi-etil)-piperazin (1 191024sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) és 2,7 g (0,01 mól) 4,4,-diklór-benzhidril-klorid elegyét fél órán át 160 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 100 °C-ra hűtjük, utána vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott oldathoz addig adunk dietil-éteres maleinsav-oldatot, amíg az oldat savas lesz. A csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 60 °C-on megszárítjuk. Az anyag vékonyrétegkromatográfrás vizsgálata piperazin kündulási anyag jelenlétét mutatta ki. Ezt az anyag vízzel körülbelül 50 °C-on történő kevertetésével távolijuk el. A szilárd anyagot ismét kiszűrjük, és megszárítjuk, majd metanol és dimetil-formamid elegyéből kristályosítjuk. így l-[ 2-[bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-etil |-4-(3-fenil- 2-propenil)-piperazin-maleátot (1 :2) kapunk, amelynek olvadáspontja: 201 °C. 5. példa A 4. példában leírtakhoz hasonló módon, a megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő I általános képletű vegyületeket állítjuk elő. (R2, Rí, Rs, R7, Rs, R9 =H, X = 2-propenilén, n = 2). ^2 ^4 Rs Rg Olvadás- Tisztítás pont (°C) 4-CH3 H H H 4—F H H H 4—F H 4—Cl H H 3-CH3O H 3-Br a) kristályosítás metanol és dimetil-formamid elegyéből, b> ""''‘•í? után az éteres extraktumot az oldószer ejdesztüláiásával betóményítjük. A maradékot 50 szilikagél oszlopon kloroform : etil-acetát : metanol : : ammónium-hidroxid (50 : 50 :1 :0,2) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. A kívánt frakcióhoz éteres almasav oldatot adunk. A csapadékot metanol és dimetil-formamid elegyéből kristályosítjuk. 55 6. példa 6 g l-[(difenil-metoxi)-acetil]4-(3-fertil-2-prope- 60 nil)-piperazin 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk lg lítium-alumínium-hidrid és 150ml vízmentes dietil-éter elegyéhez. Az elegyet 1 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 65 H 191 a H 193 a 2—Cl 187 b H 182 b tetrahidrofurán és víz elegyével elbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és az oldószereket eldesztilláljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, utána maleinsav dietil-éteres oldatát adjuk hozzá, amíg a folyadék savas lesz. A csapadékot kiszűrjük, és metanol és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítjuk. A vékonyrétegkromatogram szennyezést mutat ki. Az anyagot ezért 50°C-os vízzel kevertetjük, majd kiszűrjük, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így l-[2-(difenil-metoxi)-etil]- 4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin-maleátot (1:1) kapunk, amelynek olvadáspontja 191 °C. A kiindulási anyagként használt l-[(difenil-metoxi)-acetil]4-(3-fenŰ-2-propeml> piperazint a következőképp állítjuk elő. 12,8 g (0,05 mól) (difenil-metoxi)-ecetsav-metil-észter (Chemical Abstracts 43, 5018 h) és 10,1 g (0,05 mól) l-(3-fenil-2-propeniI)-piperazin 200 ml 4
