177999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin származékok előállítására
3 177999 4 paminerg hatást és kis toxicitást mutatnak, és ennélfogva a Parkinson-kór és hiperprolactinemiával (tejcsorgás, túlzott gyermekágyi tejelválasztás, csökkent szexuális mirigyműködés, meddőség) és túlzott növekedési hormon elválasztással (akromegalia) kapcsolatos kóros esetek kezelésében használhatók. Anticholinerg hatást is mutatnak, ami fokozza alkalmazhatóságukat a Parkinson-kór kezelésében. A dopaminerg hatást mind állatkísérletekben (stimuláció, sztereotípia, bizarr közösségi viselkedés) mind in vitro (a striatalis synaptosomák által történő dopamin újrafelvétel gátlása) kimértük. Az adandó dózisok a kezelendő rendellenességtől függenek. Felnőtt embereknek szájon át alkalmas napi dózis (1) parkinsonizmus esetében: 5—200 mg, (2) akromegaliában: 20-40 mg, és (3) prolaktin által kiváltott rendellenességeknél: 5— —25 mg. A találmány szerint az I általános képletű piperazinszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű éterszármazékot — ahol Y jelentése halogénatom (előnyösen klóratom vagy brómatom) vagy valamilyen más reaktív savmaradék, például n-toluolszulfoniloxi-csoport, és a többi szubsztituens az előbbiekben megadott jelentésű — egy III általános képletű piperazinszármazékkal — ahol R7, Rg, R9 és X az előbbiekben megadott jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reakciópartnereket valamilyen iners szerves oldószerben, például toluolban vagy metil-izobutil-ketonban visszafolyatás közben forraljuk, az utóbbi oldószer polárosabb jellege miatt alkalmasabb. A reakciót előnyös valamilyen bázis, például kálium-karbonát vagy egy tercier amin (például trietil-amin) jelenlétében és — ha Y jelentése a II általános képletben klóratom vagy brómatom — kálium-jodid hozzáadásával végezni. A III általános képletű piperazinszármazékok 1-formil-piperazinnak egy IV általános képletű vegyülettel történő reagál tatásával — ahol R7, Rs, R9, X és Y az előbbiekben megadott jelentésűek - és a keletkezett vegyületből a formilcsoportnak például a T. Irikura és munkatársai [J. Med. Chem. 11 (4), 801-4 (1968)] által leírt eljárás segítségével, azaz 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal való kezeléssel és az elegy több órán át 90—100°C-on való melegítésével történő eltávolításával állíthatók elő. A III általános képletű piperazinszármazékok másképp úgy állíthatók elő, hogy píperazint (előnyösen feleslegben) valamilyen V általános képletű aldehiddel reagáltatunk - ahol X’ etilén- vagy etenilén-csoport, és R7, Rg és Rg az előbb megadott jelentésűek — és a keletkező vegyületet redukáljuk. A reakciót előnyösen valamilyen iners szerves oldószerben végezzük. A piperazint az V általános képletű aldehiddel előnyösen olyan redukáló körülmények között reagáltatjuk, amit katalitikus hidrogénezéssel, például Raney-nikkelt alkalmazva, vagy nátrium-ciano-b orohidri ddel érünk el. A találmány egy másik megvalósítása szerint az I általános képletű piperazinszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet -ahol Rj, R2, R3, R4, Rs és Rg az előbb megadott jelentésűek, és A jelentése hidroxilcsoport, halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom) vagy OM csoport, amelyben M jelentése valamilyen alkálifém atom (előnyösen kálium vagy nátrium) — egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R7, Rg, Rg, n és X az előbb megadott jelentésűek, és B jelentése (1) hidroxilcsoport vagy halogénatom, ha A jelentése hidroxilcsoport, vagy (2) hidroxilcsoport vagy OM csoport (amelyben M jelentése az előbbivel azonos), ha A jelentése halogénatom, vagy (3) halogénatom, ha A jelentése OM csoport, amelyben M az előbbivel azonos jelentésű. A legtöbb esetben előnyös, ha a reakciót valamilyen iners szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban végezzük. Egyes esetekben, különösen ha a VI általános képletű vegyidet benzhidril-klorid, a reakció oldószer nélkül jobban megy. Előnyös reakciókörülmények továbbá - ha A és B mindkettő hidroxilcsoport: csökkentett nyomás és valamilyen • sav, amely a reakcióhőmérsékleten nem illékony, például p-toluolszulfonsav, ha A és B közül egyik hidroxilcsoport és a másik halogénatom: fölös mennyiségű VII általános képletű piperazinszármazék vagy különböző bázikus szerek, például nátrium-karbonát vagy valamilyen terder-amin, például trietil-amin használata. A VII általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 2-(l-piperazinil)-etanolt vagy 3-(l-piperazinil)-propanolt valamilyen V általános képletű aldehiddel reagáltatunk, és a kapott vegyületet a III általános képletű piperazinszármazékok előállítására előbb leírtakhoz hasonló módon redukáljuk, és a kapott VIII általános képletű vegyületben — ahol R7, Rg, Rg, n és X az előbb megadott jelentésűek — a hidroxilcsoportot tetszés szerint halogénatomra vagy OM csoportra cseréljük, amelyben M az előbb megadott jelentésű. A hidroxilcsoport hálogénatomra történő cseréje a VIII általános képletű vegyület valamilyen tionil-halogeniddel végzett reakdójával mehet végbe. A hidroxilcsoport OM csoporttá a VIII általános képletű vegyület valamilyen alkálifémmel vagy alkálifém-hidriddel történő reagáltatásával alakítható át valamilyen iners szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban oldva vagy szuszpendálva. A találmány egy másik megvalósítása szerint az I általános képletű piperazinszármazékokat olyan eljárással állítjuk elő, amelyre az jellemző, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ahol a szubsztituensek az előbb megadott jelentésűek -egy IV vagy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és ha V általános képletű reakciópartnert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
