177992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]pirimidin-származékok előállítására
7 177992 8 tatjuk, a visszamaradó terméket etilalkohol-etilacetát-oldószerelegyből kikristályosítjuk, és ily módon 13 g 5-metiltio-7-klór-2,3-dilűdro-imidazo[l,2-c]pirimidin-hidrokloridot nyerünk, melynek kezdeti olvadáspontja 220 °C (bomlással). 8. példa 5-Etil-7-klór-2,3-dihidro-imidazo[ 1,2-c] pirimidin-hidroklorid 31,5 g 4-klór-2-etil-6-(2-hidroxi-etil-amino)-pirimidint 84 ml tionilkloriddal a 7. példa szerinti általános eljárással reagáltatunk, és így 6,6 g 5-etil-7-klór-2,3-dihidro-imidazo [l,2-c]pirimidin-hidrokloridot állítunk elő. Kezdeti olvadáspontja 220 °C (bomlás). 9. példa 5-Amino-7-klór-2,3-dihidro-imidazo[ 1,2-c] pirimidin-hidroklorid A 7. példa szerinti általános eljárássá 7,5 g 2-amino-4-klór-6-(2-hidroxi-etil-amino)- pirimidint 10 ml tionilkloriddal reagáltatunk, és így 1,1 g 5-amino-7-klór-2,3-dihidro- imidazo[l,2-c]pirimidin-hidrokloridot állítunk elő, melynek kezdeti olvadáspontja 260 °C (bomlással). 10. példa 5 -(n-Amil)-7 -klór-2,3-dihidro-imidazo [ 1,2 -c]pirimidin-hidroklorid 29 g 2-(n-amil)4-klór-6-(2-hidroxi-etil-amino)-pirimidint a 7. példában leírt eljárás szerint 84 ml tionilkloriddal reagáltatunk, és ily módon, 0,33 g 5-(n-amil)-7-klór-2,3- dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidin-hidrokloridot nyerünk, melynek kezdeti olvadáspontja 170 °C. 11. példa 5-Metiltio-7-klór-8-fenil-2,3-dihidro-imidazo[l ,2-c]pirimidin-hidroklorid Általánosságban a 7. példa szerinti eljárást követve 15 g 4-klór-6-(2-hidroxi-etil-amino)- 2-metiltio-5-fenil-pirimidint 12,1 g tionilkloriddal re átitatunk, és ily módon 7,3 g 5-metiltio-7-klór-8-fenil-2.3-dihidro -imidazo[ 1,2-c]pirimidin-hidrokloridot nyerünk. Kezdeti olvadáspont 212 °C (bomlás). 12. példa 5-Metil-7-metilamino-2,3-dihidro-imidazo [ 1,2-c]pirirmdin-hidroklorid 2 g 5-metil-7-klór-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pírimidin-hidrokloridot szobahőmérsékleten etilalkoholban feloldunk, és az oldatot metilaminnal telítjük úgy, hogy metilamin-gázt buborékoltatunk át rajta. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot etilalkoholban felvesszük, híg sósavat adunk hozzá, majd ebből az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil alkohol-etil acetát-elegyből átkristályosítva 0,35 g 5-metil-7-metilamino-2,3-dihidro-imidazo [l,2-c]-pirimidin-hidrokloridot nyerünk, melynek olvadáspontja 250—253 °C. 13. példa 7-(2-Klór-etil-amino)-8-nitro-2,3-dihidro-imidazo [l,2-c]pirimidin 20 g 4,6-diklór-5-nitro-pirimidinnek éterrel készített oldatához 14 g 2-klór-etilamin-hidrokloridot és 24 g nátriumbikarbonátot tartalmazó vizes oldatot adunk, és a keveréket 30 percig rázzuk. Ezután az éteres fázist elkülönítjük, a szeparált fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az éternek vákuumban történő eltávolítása után egy olaj marad vissza, mely legnagyobb részben 4-(2-klór-etil-amino)-5-nitro-6-klór-pirimidint plusz kismennyiségű 5-nitro-4,6-bisz(2-klór-etil-amino)-pirimidint (a diszubsztituált terméket) és igen kis mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. Az olajos maradékot kloroformban körülbelül egy napig állni hagyjuk. Ebből a 7-(2-klór-etil-amino)-8- nitro-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidin-hidroklorid szilárd anyagként kiválik, melyet szűréssel elkülönítünk. Az ily módon előállított 7-(2-klór-etil-amino)-8-nitro-2,3-dihidro-imidazo [l,2-c]pirimidin-hidroklorid, kloroformból való átkristályosítás után 133 °C-on elbomlik, kitermelés 5,378 g. Elemanalízis: számított: C =34,30%, H = 3,96%, N = 25,00%, Cl =25,31%, mért: C =34,42%, H = 3,82%, N = 25,08%, Cl = 25,59%. A jelen találmány szerinti vegyületek tengeri malacoknál bőr Herpes simplex 1 típusú (HSU-1) vírusokkal szembeni aktivitását az alábbi tesztekkel mutattuk ki. Minden egyes tengeri malac hátán három szőrtelenített területet, steril oltótű felhasználásával, körülbelül 1 x 105 foltegységnyi (plaque forming unit) vírussal inokuláltunk. Az így inokulált, egyébként kezeletlen tengeri malacoknál körülbelül 96 óra múlva egyenletes rózsaszínű sebek alakultak ki. Ezután mindegyik tengeri malac hátán levő. mindhárom területet gyógyszeresen kezeltük, és ezeket összehasonlítottuk olyan elkülönített kontroll állatokkal, melyeket csak a felhasznált gyógyszer közegével kezeltünk. A pozitív kontroll állatokat a gyógyszer közegével megegyező közegben szuszpendált 0,5-1,0% foszfonoecetsawal (PAA) kezeltük. Az állatokat az 1. nap reggelén oltottuk (inokuláltuk), és az 1. nap délutánján kezeltük. 5 napon át napi két kezelést alkalmaz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
