177973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ditiokarbaminsav-hidroxi-alkilészterek előállítására
5 177973 6 és a keveréket, illetve a granulátumot, ha szükséges és/vagy adott esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká feldolgozzuk. Megfelelő vivőanyagok elsősorban a töltőanya- s gok, így cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így keményítőcsirizek, például kukorica-, búza-, rizs-, burgo-io nyakeményítőcsiriz, zselatin, tragakanta, metilcellulóz, hidroxipropÜ-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, így a fenti keményítők, továbbá karboximetilkeményítők, 15 kereszttérhálós poli(vinÜ-pirrolidon), agar, alginsav vagy valamely sója, így nátrium-áginát. A segédanyagok elsősorban síkosító és kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, így magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy poÚ(eti- 20 lén-glikol). A drazsémagokat megfelelő, adott esetben a gyomomedveknek ellenálló bevonattal látjuk el, bevonóanyagként használhatunk tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben arab mézgát, talkumot, poli(vinil-pirro]idon)-t, poli(etüén-glikol)-t 25 és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, továbbá megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerkeverékekkel készített lakkoldatokat a gyomomedveknek ellenálló bevonatok készítésére, továbbá használhatjuk a megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellu- 30 lóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait. A tabletta- vagy drazsé-bevonatokhoz adhatunk színezékeket, vagy pigmenteket; például a különböző hatóanyagdózisok azonosítására vagy jelölésére. 35 További orális gyógyszerkészítmények a két részből álló zselatinkapszulák, valamint a zselatinból és lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az egymásba illeszthető kapszulák a hatóanyagot granulátum 40 alakjában tartalmazhatják, példáid töltőanyagokká, így kukoricakeményítővel, kötőanyagokká és/vagy síkosító anyagokkal, így tákumma! vagy magnézium-sztearáttá és adott esetben stabilizátorokká keverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyö-45 sen megfelelő folyadékban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony poli(etilén-glikol)-okban oldva vagy szuszpendálva van, emellett stabüizátorokat is bekeverhetünk. Az orális beadásra szolgáló szuszpenziók elsősor- 50 ban vizes szuszpenziók, amelyek például a viszkozitás növelésére és az ülepedés kéáeltetésére szolgáló stabilizátorokat tartámaznak, így vízoldékony cellulózétereket, például karboxi-metil-cellulózt és sóit, így nátriumsóját, vagy metilcellulózt és ned-55 vesítőszereket, így nátriumdauril-szulfátot vagy dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot, vagy nem-ionos nedveátőszereket, így polioxietilénszorbitán-zsnrsayésztereket, vagy poH-(etilén-gUkol)-poli(propilén-glikol)-kopolimereket. A szuszpenziókhoz kívánt eset- go ben vagy szükség esetén keverhetünk konzeryálószereket, így 4-hidroxibenzoesav-(rövidszénláncú)-alküésztereket, így a megfelelő metil-, etil- vagy n-propilésztereket, és/vagy aroma- és/vagy édesítőanyagokat. 65 Az élősdi férgek átá fertőzött melegvérűek kezelésére, elsősorban a fent említett, orális gyógyszerkészítményeket alkámazzuk. Egy kb. 70 kg súlyú melegvérűnek kb. 0,25-1,5 g, előnyösen kb. 0,5-1,0 g hatóanyag egyszeri dózist adunk be. A táálmányt az alábbi példák kapcsán ismertetjük közelebbről anélkül, hogy a táálmány oltámi körét ezekre korlátoznánk. A példákban a hőmérsékleti értékek °C-okban értendők. Az alábbi 1—6. és 8. példa szerint előállított vegyületek kitermelése körülbelül 40 és körülbelül 80% közötti, ezek az értékek azonban minden további nélkül optimalizálhatok. 1. példa 47,5 g 4-(4-nitro-anilino)-fenilizotiocianátot és 63 g 2-merkapto-etanolt 200 ml dimetilformamidban szobahőmérsékleten 48 órán át keverünk. Ezután az oldatot erélyes keverés közben 5 liter jeges vízbe csepegtetjük. A kivált N-[4-(4-nitro-anilino)-fenil]-S-(2-hidroxi-etfl)-ditiokarbaminsavésztert szívatássá elkülönítjük, szárítjuk, és jégecet-víz keverékéből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 74-76 °C. Hasonló módon állíthatjuk elő 4-(4-nitro-fenoxi)-fenilizotiocianátból kiindulva az N-[4-(4-nitro-fenoxi)-fenil]-S-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsavésztert. 2. példa 0,5 g N-[4-(4-nitro-anilino)-fenü]-S-(2-acetoxi-etil)-ditiokarbaminsavésztert 40ml In vizes-etanolos sósavvá 2 órán át melegítünk, ekkor N-[4_(4-nitro-anilino)-fenil]-S-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsavészter képződik.. A terméket jegecet-víz keverékéből kétszer átkristályosítva, olvadáspontja 74,6°. A kiindulási anyag az 1. példa szerint 4-(4-nitro-anilino)-fenilizotiocianát és 2-acetoxi-etilnierkaptán reakciójával állítható elő. 3. példa 23 g 4-{4-nitro-anilino)-anilint 40 ml toluol és 60 ml tetrahidrofurán keverékében melegítve feloldunk. Az oldatot 0—5°-ra lehűtjük, és 15 percig ammóniát vezetünk bele, majd előbb 65 ml széndiszulfidot, azután szobahőmérsékleten 8,8 g 2-klór-etanolt 20 ml tetrahidrofuránban oldva csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, a csapadékot szívatássá elkülönítjük, és éterrel jól átmossuk. Az így kapott terméket jégecet-víz keverékéből átkristályosítva, az N-[^(4-mtro-anilino)-fenil]-S-(2-hidroxi-etil)-ditiokarbaminsavészter olvadáspontja 74-76°. A termék az 1. példa szerint előállított anyaggá azonos. 3
