177970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új glükózamin-származékok előállítására
17 177970 3,43 g La-alanil-D-glutaminsav-l-amid-7-benzilészter-hidrokloridot, 1,21 g N-hidroxiszukcinimidet, 2,16 g diciklohexilkarbodiixnidet és 1,45 ml trietilamint oldunk 40 ml dimetflformamidban, és az oldatot 24 órán át keveqük szobahőmérsékleten, i Ezután a reakcióelegyet olajszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk, a maradékot diklóretán és víz elegyében oldjuk, a kicsapódó diciklohexilkarbamidot kiszűrjük. A szerves fázist kétszer rázzuk ki vízzel, a vizes fázist kétszer extraháljuk diklóretán- 1( nal. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így maradékként egy szilárd, szirupos anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként ldoroform-etanol 9 :1 arányú elegyet alkdmazunk. A keletkezett 4,77 g (73%) peptidészter í: éterrel történő dörzsölésre kristályosodik, olvadáspontja 167—168°, [a]o° = —5° (kloroformban). Az említett észter 4,5 g-ját dioxánban 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidráljuk, a katalizátort kiszűrjük, és etanollal utánaextraháljuk. 2( Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és a maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk át. A keletkezett sav 200-207°-on olvad. A keletkezett sav 2,85 g-ját 30 ml víz és 15 ml tetrahidrofurán elegyében 5 ml Dowex-50-H+-val 15 2í órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután egy gyantaszűrőn átszűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Éténél történő eldörzsölés után színtelen por alakú anyag alakjában nyerjük a 2-benzoil-amino-3-0-/[L-l-(D-l-karbamoil-3- 30-karboxi-propil)-l -karbamoil-etÜ j-karbamoilmetil/-2-dezoxi-a,/3-D-glükózt, hidrát alakban. A termék 175-177°-on olvad. A kiindulási anyagot az Acta Chem. Scand. 18, 185 (1964) cikkében leírtak szerint állíthatjuk elő: 35 100 g 2-fenil4,5-[5,6-O-izopropilidén-D- glükofurano]-A2oxazolint oldunk a nedvesség és széndioxid kizárása mellett 1 liter acetonitrflben, és részletenként 15,2 g 55%-os ásványi olajos nátrium- 40 hidrid diszperziót adunk hozzá erős keverés közben, és további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 0°-on 42 ml klórecetsavetrlésztert csepegtetünk hozzá, majd 1,5 óra múlva további 42ml-t. Másfél óra elteltével további ll,4g.nát- 45 riumhidrid diszperziót adunk a reakcióelegyhez, egy fél órán át keverjük 0°-on, majd ismét 42 ml klórecetsavetrlésztert csepegtetünk hozzá. Két óra múlva hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd vákuumban — a vége felé olajszivattyúval 50 előállított vákuumban - szirupos anyaggá pároljuk be. A maradékot éterben oldjuk, vízzel háromszor kirázzuk, az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így egy barna színű, olajos anyagot kapunk. Ezt 150 nil metanolban 55 oldjuk, és az oldathoz 30 g káliumhidroxid 150 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd kétszer extrahálunk éterrel, és az éteres fázist egyszer mossuk vízzel. A vizes fázisról az étert vákuumban ledesztilláljuk, és pH-ját 1 n sósav hozzáadásával 4 60 értékre állítjuk. A kiváló kristályos 2-fenil4,5-[3-0-(karboximetil)-5,6-0-izopropilidén-D- glükofurano]-A2-oxazolint szüljük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 107 g — az elméletileg számított mennyiség 93%-a - 65 “yapt kapunk, mely 186-188°-on olvad, [“]jp” = -9 (kloroformban, c = 0,9), és [a]jj = -23° (kloroformban, c = 3). 18 8. példa 2,5 g 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-[L-l<D-l-karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil-D-glükopiranózt oldunk 17 ml vízmentes piridin és 4 ml vajsavanhidrid elegyében. A reakcióelegyet 20 órán át tartjuk szobahőmérsékleten, majd 2 órán át melegítjük 50°-on. Ezután vizet adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, 1 n sósavval és vízzel kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és a Moroformos fázist bepároljuk. Az olajos maradékot többször extraháljuk éterrel, és így szilárd, amorf masszát kapunk, mely 110-120°-on olvad. Ez az anyag az a,ß-1,4,6-tributiroil-2-benzamido-2-dezoxi-3-0-[L-l-(D-l-karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoil-metil-D-glükopiranóz. Rf-értéke 0,52 (klóroform —metand 7 : 2 rendszerben (szilikagélből készült vékonyrétegen, Merck). 9. példa 2,3 g 2-benzamido-2-dezoxi-3-0-[L-l-(D-l-karbamoü-3-karboxi-propil)-karbamoil-etil]-karbamoM-metil-D-glükopiranózt oldunk 20 ml piridin és 5 ml acetanhidrid elegyében. A reakcióelegyet három órán át tartjuk szobahőmérsékleten, majd vizet adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 70 g szilikagélen tisztítjuk, eluáló szerként kloroform-metanol 3 :1 arányú elegyet alkalmazunk. így egy színtelen por alakú anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 122—158°, [ö]q° = +48° (kloroformban, c = 1,074). Ez az anyag az a,/M,4,6-triacetil-2-benzamido-2-dezoxi-3-0- -[ L-1-(D-1 -karbamoü-3-karboxi-propü)-karbamoil-etüJ-karbamoil-metil-D-glükópiranóz, mely Merck szilikagélből készített vékonyrétegen, 3:2 arányú kloroform-metanol rendszerben 0,54 Rf-értéket mutat. 10. példa 6,33 g 2-fenil-4,5-(3-0-karboximetil-5,6-0- -izopropiUdén-Dglükofurano)-A2-oxazolint, 5,75 g 2-etoxi-N-karbetoxi-l ,2-dihidrokinolint (EEDQ) és 9,3 ml trietilamint adunk L-alanil-D-glutaminsav-benzilészter (előállítása: 8,3 g N-terc-butiloxikarbonil-L-alanil-D-ghitaminsav-dibenzilésztert 5,1 ml trifluorecetsawal és 2,6 ml diklóretánnal hidrolizálunk-4 órán át 40°-on) 70 ml diklóretánnal -készített oldatához. A reakcióelegyet 15 órán át reagálíatjuk 40°-on, kloroformmal hígítjuk, kétszer rázzuk ki vízzel, és vizes fázist egyszer kloroformmal. A kloroformos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így 19,9 g olajos 9
