177960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-é]-1,4-diazepinek előállítására
7 177960 8 d) A c) pont szerint előállított oxazepinből 8,5 g-ot (0,02 mól) 50 ml tömény hidrogénbromiddal 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 200 ml vízzel hígítjuk a .reakcióelegyet, és ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 100 ml metilénkloriddal kirázzuk. A metilénldoridos oldatot 1 óra hosszat 4 ml tionilkloriddal keverjük. A felesleges tionilkloridot óvatosan vízzel és híg ammóniumhidroxid-oldattal elbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk. Bepárlás és éter hozzáadása után 4,8 g (92%) 3-dimetilamino-4-[3-(o-klór-fenil-brómmetil)-5-bróm-tienil-(2)]-5-klórmetil-l,2,4-triazolt kapunk. Olvadáspontja 203 ®C. e) 5,3 g (0,01 mól) fenti triazolt 100 ml ammóniumhidroxiddá telített metanollal autoldávban 30 percig 60°C-on melegítünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és feldolgozzuk. 2,8 g (66%) l-dimetilamino-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]-5,6-dihidro-l,4-diazepint kapunk. Olvadáspontja 155-157 °C. 3. példa l-Amino-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s--triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin 5 g (0,013 mól) 2-hidrazino-5-(o-klór-fenil)-7- -bróm-tieno[2,3-e]-l ,4-diazepint 100 ml etanollal, 1.4 g brómciánnal és 1,4 g nátriumkarbonáttal 30 percen át 60*C-on melegítünk. Ezután bepároljuk, a maradékot metilénkloriddal kezeljük, és szilíciumdioxid oszlopon kromatografáljuk. A kitermelés 1.5 g (29%) cím szerinti vegyület. Olvadáspontja 251-252 °C (etanolból). 4. példa l-Dimetilamino-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s--triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin 395 mg l-amino-8-bróm-6-(o-klór-fenil)4H-s-triazolo- [3,4-c}tieno[2,3-e]-l,4-diazepint 5 ml, 85%-os hangyasavval és 2 ml, 30%-os formáin-oldattal, 15 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlése után a reakcióelegyet metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Az eluátumokból 250 mg cím szerinti terméket kapunk (60%). Olvadáspontja 164—166 °C. Az 1-4. példává analóg módon állítjuk elő az alábbi I általános képletű vegyületeket: Példa /R4 < XRs Rz r3 Op. °C 5. metil-aminoa Br 166-168 6. etil-aminoa Br 224-226 7. dietil-amino-Cl Br 143-145 8. 1-piperazinil-Cl Br 224-226 9. morfolino-Cl Br 205-207 10. N-hidroxietil-N-metil-aminoa Br 175-176 Példa r4-N Rs R2 R3 Op. °C 11. 4-metil-1 -piperazinil- Cl Br 180 12. 1-pirrolidü-Cl Br 209-210 13. dimetil-amino-Cl C2H5 130-132 14. dimetil-aminoa Cl 154-155 15. dimetil-amino-H Br 216-217 16. dimetil-amino-Br Br 171 17. propil-amino-Cl Br 148-150 Gyógyszerkészítmények a) Drazsék 1 drazsémag tartalma: találmány szerinti hatóanyag 1,0 mg tejcukor . 28,5 mg kukoricakeményítő 19,0 mg zselatin 1,0 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 50,0 mg Előállítás: A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményítő keverékét 10%-os vizes zselatin-oldattá, 1 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. 40 °C-on megszárítjuk, és újból átpréseljük a szitán. A kapott granulátumot összekeverjük a magnéziumsztearáttal, és drazsémagokká préseljük. A kapott drazsémagokat a szokásos módon bevonjuk cukor, titándioxid, tákum vagy arabmézga vizes szuszpenziójává. A kész drazsékat méhviasszá polírozzuk. A kész drazsé súlya 100 mg. b) Tabletták Talámány szerinti hatóanyag 0,5 mg tejcukor 50,0 mg kukoricakeményítő 43,5 mg oldható keményítő 5,0 mg magnéziumsztearát 1,0 mg 100,0 mg Előálítás: A hatóanyagot és a magnéziumsztearátot az oldható keményítő vizes oldatává granulájuk, a granulátumot megszárítjuk, és a tejcukorrá és a kukoricakeményítővel áaposan elkeverjük. A keveréket ezután 100 mg súlyú tablettákká préseljük, amelyek egyenként 0,5 mg hatóanyagot tartámaznak. c) Kúpok 1 kúp tartáma: táámány szerinti hatóanyag 5,0 mg kúp töltőmassza 1.695,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
