177953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos aminoalkil-származékok előállítására
49 177953 50 3. példa: l-(3,4-Dihidioxi-fenil)-2-[2-(3-metil.benzinridazoHn- 2-on-1 -il)-etil-amino ] -etanol. 42 5 g (3,4-dibenziloxi-fenil)-oj-bróm-acetofenont és 29 g N-metfl-N’-[2- (benzil-amino)-etil]-benzimidazolin-2-ont 600 ml acetonitrilban 25 g nátrium-karbonáttal visszafolyó hűtő alatt 2 órán át fonalunk. A szervetlen kiválások kiszűrése után az oldószert vízsugárvákuumban rotációs bepárlón ledesztilláljuk, a maradékot 900 ml metanollal oldjuk, és 30 ml 12%-os éteres sósavoldat és 15 ml 1%-os palládium-diHorid oldat hozzáadása után 2 g aktívszén jelenlétében 60 °C-on és 5 atü nyomáson 3 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor elválasztása után a metanolos oldatot körülbelül felére bepároljuk, és 500 ml acetonitrillel elegyítjük. A kikristályosodó 32 g l-(3,4-dihidroxi-fenÜ)-l-oxo-2-[2-(3-metil-benzimidazolin-2-on-l-il)-etü-amino]- etán-hidroklorid vízből történő átkristályosítás után 250°C-on olvad. Ezen aminoketon 8 g-ját 400 ml metanolban 1 g platina-oxid jelenlétében atmoszférikus nyomáson egy mólekvivalens hidrogén felvételéig hidráljuk, így a cím szerinti vegyületet nyeljük hidrokloridként 88%-os hozammal, amelynek olvadáspontja 185 °C. 4. példa l-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-[2-(3-metil-benzhmdazolin-2-on-1 -ü)-etil-amino]-etanol. 9,45 g l-(3,4-dihidroxi-fenil)-l-oxo-2- [2-(3-metil-benzimidazolin-2-on-1 -il)-etil-amino]- etán-hidrokloridot (lásd 3. példa) 150 ml vízben nitrogéngáz átvezetése Közben először 150ml In nátrium-hidroxid oldattal, majd 20 °C-on körülbelül 10 perc alatt ikránként hozzáadott 1,9 g nátrium-[-tetrahidrido-borát(ni)]-tal elegyítünk. Az oldatot egy ideig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd utána felmelegítjöc körülbelül 50 °C-ra. Lehűtés után pH 4-ig *5savat adunk hozzá, és az oldatot vízsugárvákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet nyerjük hidrokloridként 91%-os hozammal, olvadáspontja 185 C. A 3. és 4. példához hasonló eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt vegyületeket: 5. példa l-(3-Benzoiloxi-fenil)-2-[ 1,1 -dimetü-4- -(benzimidazolidin-2-on-1 -il)-butil-aminoj-etanol. ^ 8 3-benziloxi-oo-bróm-acetofenont 75 ml eta~^°^°n 1.2 g nátrium-[tetrahidro-bo-^1(111)]-tal elegyítünk, és fél órán át keverjük. Az oldathoz kevés hidrogén-bromid oldatot adunk, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a naxadékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén karbonát oldattal és vízzel mos- és vízmentesítés után vákuumban bepároljuk. H3-benzaoxi-fenil)-l -hidroxi-2-bróm-etánt tarmaradékot 45 nil dimetil-formamidban oldjuk, 6,57 g l-(4-amino-4,4-dimetfl-butil)- benzimidazolidin-2-onnál és 6,65 g nátrium-karbonáttal elegyítjük, és 105 °C-on 6 órát keverjük, miközben közbülső vegyületként az 1,2-epoxi-1 n(3-benziloxi-fenil)-etán keletkezik. Feldolgozás után a cím szerinti vegyületet 58%-os hozammal szukcinátként különítjük el. Olvadáspontja 94 °C. Az 5. példa szerint állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket. Kiindulási anyagiként a megfelelő VII általános képletű halogén-hidrint vagy a megfelelő VI általános képletű epoxidot használhatjuk. A VII általános képletű halogén-hidrin használata esetén a megfelelő VI általános képletű epoxid közbülső terméken keresztül játszódik le a reakció, ha savmegkötőszer jelenlétében, illetve az amin feleslegével dolgozunk. 6. példa l-(2-Amino-propil)-benzimidazolidin-2-on. 69,6 g l-(2-propenil)-benzimidazolidin-2-on-ból és 55.6 g klór-acetonból kálium-karbonát és kálium-jodid hozzáadásával acetonban, majd savkatalizált hidrolízis után 32 g l-(2-oxo-propil)-benzimidazolidin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 182 °C. A reduktív aminálás céljából a termék 19 g-ját 300 ml metanolban 25 ml tömény ammónium-hidroxiddal elegyítjük, és Raney-nikkel katalizátorral 50-60 °C-on és 5 atü nyomáson hidrogénezzük. 15.6 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrokloridként, amelynek olvadáspontja 267-270 °C. 7. példa: l-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-[(2-benzimidazolidin--2-on-l-il)-propil-amino]-etanol. 35 g 3,4-dibenziloxi-co-bróm-acetofenont és 24 g 1 -[3-(benzil-amino)-propil]- benzimidazolin-2-ont 22 g nátrium-karbonáttal 2 órán át visszaforralunk 300 ml acetonitrilben. 44 g l-(3,4-dibenziIoxi>o> -I N-benzil-[3-(benzimidazolidin- 2-on-l-il)-propil]-amino | -acetofenon-hidrogén-oxalátot kapunk, amelynek olvadáspontja 168 °C. A bázist vizes ammónium-hidroxid oldattal szabadítjuk fel, olvadáspontja 112°C. 35 g bázishoz 350 ml etanolban 29 ml 2n nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd utána 90 perc alatt apró adagokban 6 g nátrium[tetrahidrido-borát(III)l-ot. Az l-(3,4-dibenziloxi-fenil>2- I N-benzil-[3-(benzimidazolidin-2-on-l-il>propil]- amino l-etanolt 93 °C olvadáspontú bázisként kapjuk. 15 g bázis 150 ml metanollal készült oldatát 3 g palládiumosszén jelenlétében 60 °C-on és 5 atü nyomáson hidrogénezzük, amíg 3 ekvivalens hidrogént vesz fel. A katalizátor eltávolítása után az oldatot 2 g borostyánkősav 20 ml meleg metanollal készült oldatával elegyítjük. A címvegyület szukcinátként kikristályosodik 77%-os hozammal, és olvadáspontja 204 °C. Hasonló módon állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
