177906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj prosztánszármazékok előállítására
7 177906 8 vábbi simaizmű szerveken, például tengerimalac-ileumon vagy izolált nyúl-légcsövön vizsgáltuk, mikoris a találmány szerinti vegyületek stimuláló hatása lényegesen kisebb volt, mint a természetes prosztaglandinoké. A PGE-sorba tartozó találmány szerinti vegyületek izolált nyúl-légcsövön in vitro hörgőtágító hatást mutatnak, és erősen gátolják a gyomorsavkiválasztást, ugyanakkor szabályozzák a szívritmuszavarokat. A PGA- és PGE-sorba tartozó új vegyületek ezenkívül csökkentik a vérnyomást és diuretikus hatásúak. Az F-sorba tartozó találmány szerinti vegyületek kevésbé hörgőszűkítő hatásúak, mint a természetes prosztaglandin- ami gyógyászati alkalmazásuk szempontjából nagy előny. Gyógyászati alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületek inhalálásra, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formává alakíthatók át. Inhalációs célokra célszerűen aeroszol- vagy spray-oldatokat állítunk elő. Orális adagolásra például a tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Parenterális adagoláshoz steril, injekcióként beadható vizes vagy olajos oldatokat használunk. A találmány tárgya tehát ugyancsak az eljárás a II általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, melynek során a fenti vegyületeket szokásos segéd- vagy hordozóanyagokkal keverjük. A találmány szerinti vegyületeket a galénuszi gyógyászatban általánosan ismert és használt segédanyagokkal, például abortusz kiváltására, a ciklus szabályozására, vagy szülés megindítására alkalmas gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel. Ilyen célra steril vizes oldatokat alkalmazunk intravénás injekció alakjában, melyek 0,01—10 pg/ml mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Vizes izotóniás oldatok előállítására a II általános képletű vegyületek egyaránt alkalmasak. Az oldódás fokozására az elegyhez alkoholok, például etanol, etilénglikol vagy propilénglikol adhatók. 1. példa (8R,9S, 11 R,12R, 15S)-1 -acetoxi-proszta-5-cisz, 13--transz-dién-9,11,15,-triói 550 mg (8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-tri-(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszta-5-eisz,13-transz-l-ol, 2,5 ml piridin és 1 ml ecetsavanhidrid elegyét 14 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, így világossárga olaj alakjában 600 mg (8R,9S,11R,12R, 15S)-l-acetoxi-9,11,15- -tri-(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszta-5-cisz,13-transz-diént kapunk. IR-spektrum (CHC13): jellemző sávok 1738 és 1240 cm-1 hullámszámnál. Az így kapott 1-acetátot 4 órán át 50 C° hőmérsékleten 15 ml ecetsav—víz—tetrahidrofurán (65: 35:10) eleggyel keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluensként éter-etilacetát 8:2 rendszert alkalmazva 290 mg cím szerinti terméket kapunk. IR-spektrum (CHC13): jellemző sávok 3600, 3430 (széles), 3000, 2930, 2860, 1738, 1240 és 972 cm"1 hullámszámnál. MMR-spektrum (CDC13): 8: 5,3—4,6 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,85—4,28 (3H, m), 1,05 (3H, s), 0,90 (3H, t, J=7 Hz). A kiindulási anyagként használt vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a) 9ot,ll,15-tri-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-proszta-5- -cisz,13-transz-diénsav-metilészter 153 mg 9a,1 la,15a-trihidroxi-proszta-5-cisz,13-transz-diénsav-metilészter 6 ml metilénkloriddal készített oldatához 5 C° hőmérsékleten 0,45 ml dihidropiránt és 2 ml p-toluolszulfonsavat csepegtetünk, az elegyet 30 percig 0 C° hőmérsékleten keverjük, majd 3 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldathoz öntjük, a szerves fázist kétszer vízzel kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék szilikagélen éter-hexán (1: 1) eleggyel végzett kromatográfiája után 216 ml cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Éter—hexán (7: 3) eleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban Rf=0,75. b) (8R,9S,11 R,12R, 15S)-9,11,15-tri-(tetrahidopiran-2-il-oxi)-prosztadién-l-ol 25 ml lítiumalumíniumhidrid 25 ml éterrel készített szuszpenziójához 10 C° hőmérsékleten 1 g, az la) példában előállított vegyület 25 ml éteres oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a lítiumaluminiumhidrid felesleget megbontjuk etilacetát hozzácsepegtetésével, a kapott elegyhez 2 ml vizet adunk, 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett kromatográfiája után, eluensként hexán—éter (3 : 2) elegyet használva 880 mg, cím szerinti terméket kapunk, színtelen olajként. IR-spektrum (CHC13): jellemző sávok 3600, 3430 (széles), 3000, 2938, 2860, 1600 és 975 cm-1 hullámszámnál. MMR-spektrum (DMSO—d6): 8: 5,2—5,55 (4H, m), 4,45—4,73 (3H, m), 4,3 (1, t, J=5 Hz), 0,88 (3H, t, J=7 Hz). 2. példa (8R,9S,llR,12R,15S)-l-izobutiriloxi-proszta-5--cisz, 13-transz-dién-9,l 1,15-triol 300 mg, az 1 b) példában előállított vegyület, 2 ml piridin és 0,5 ml izovajsavklorid elegyét 14 órán át szobahőmérsékleten argongáz alatt keverünk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és így sárgás olajként (8R,9S,llR,12R,15S)-l-izobutiriloxi-9,ll,15-tri-(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszta-5 -cisz, 13 -transz-diént kapunk, melyet minden további tisztítás nélkül 7 ml ecetsav—víz—tetrahidrofurán (65: 35:10) eleggyel 5 órán át 50 C° hőmérsékleten keverünk. Az elegy bepárlása, majd a maradék szilikagélen, éter—etilacetát (8:2) rendszerrel végzett kromatográfiája után 160 mg cím szerinti terméket kapunk, színtelen olajként. IR-spektrum (CHC13) : jellemző sávok 3600, 3430 (széles), 2938, 2860, 1725, 1160 és 973 cm“1 hullámszámnál. MMR-spektrum (CDC13): 8: 5,23—5,56 (4H, m), 4,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,8—4,45 (3H, m), 1,16 (6H, d, J=7 Hz), 0,90 (3H, t, J=6,5 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
