177905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztitualt savanilideket tartalmazó, antiandrogén hatású új gyógyszerkészítmények előállítására
11 177905 12 ben hozzáadunk 0,20 mól izobutiramidot. A hidrogénfejlődés megszűntével keverés közben hozzáacsepegtetünk 22,6 g (0,10 mól) l-klór-3-trifluormetil-4-nitrobenzolt. A reakciókeveréket 24 óra hosszat keverjük, 1 liter hideg vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A száraz maradéknak széntetrakloridból való átkristályosításával a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 111,5—112,5°. 15. példa 3 '-Klór-4'-nitro-izobutiranilid Egy liter tömény kénsav és fél liter víz jéghideg keverékéhez lassan hozzáadva 37,3 g nátriumnitritet diazotáló oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz — 5°-on hozzáadunk 238 g hideg 50%-os hipofoszforos savat. Az így kapott keverékhez keverés közben lassan hozzáadjuk 60,4 g 5 '-amino-3 '-klór-4'-nitto-izobutiraniUdnak 1,85 liter ecetsavval készült oldatát, miközben a hőmérsékletet — 10 és —15° között tartjuk. A hozzáadás befejeztével a keverést ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat folytatjuk, majd a hőmérsékletet 5°'ra hagyjuk emelkedni, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 36 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután jeges vízbe öntve a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 144—146°. 16. példa 3 '-Bróm-4 '-nitro-izobutiranilid 4,9 g N-(izopropilkarbonil)-3-bróm-anilint feloldunk 40 ml kénsavban, és az oldatot 5°-ra hűtjük. Hozzácsepegtetünk 5,0 ml tömény kénsavban oldott 2,1 g 90%-os salétromsavat. A reakciókeveréket 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd keverés közben 500 ml jeges vízbe öntjük. A terméket szüléssel elválasztjuk» vízzel savmentesre mossuk, és így a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 144—145°. 17. példa 4'-Klór-3'-trifluormetil-izobutiranilid 23,0 g N-(izopropilkarbonil)-4-amino-3-trifluormetil-anilinnak 150 ml jégecettel és 100 ml vízzel készült oldatához a hőmérsékletet 10—20°-on tartva lassan hozzáadunk 17 ml tömény kénsavat, a reakeiókeveréket kb. 0°-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 15 ml vízben oldott 8,5 g nátriumnitritet, miközben a hőmérsékletet 30 percig kb. 0°-on tartjuk. Az így kapott diazóniumszulfátoldatot 10 perc alatt hozzáadjuk 7 g réz (I) kloridnak 150 ml tömény sósav és 40 ml víz forró elegyével készült oldatához. A reakciókeveréket 10 percig 80—90°-on tartjuk, majd lehűtjük. Jeget, vizet és fölös ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és a reakciókeveréket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot széntetrakloridból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 103—104°. A találmány szerinti eljárással állíthatók elő az eljárásvákozatot a szubsztiluensek alapján megválasztva a megfelelő kiindulási vegyületekhőí a következő szuhsztituenseket tartalmazó I általános képletű vegyületek. X Y Olvadáspont, Cl Cl 135—136 Cl —CF* 103—104 Cl H 151—152-NO* ^-CF, 111,5-!—112,5-NO* H 174,5—175 Cl-ch3 142,5—143,5 Br-CF* 127—129 Cl-NO* 106—106,5 J-CF. 1.41—143,5 —NO* Br 144—145 —NO* CHjCO— 150—151-NO* —CHF* 135—136,5-NO*-NO*. 166—168-NO* —CH* 130,5—132,5 —NO* F . 149—151 .-NO* Cl 144—146-NO* —CH*CF, 120—122 —NO* —OCFj 111—112-NO*-scf3 168—170-NO* J 140—141,5 Az I általános képletű vegyületek orális vagy parenterális gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók- Rendszerint a hatóanyagot és egy hordozót vagy más, a gyógyszerkészítési technológiában használatos segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény alakjában kerülnek alkalmazásra. Az emberi alkalmazásra szánt készítmények adagolási egységekben vannak kikészítve, tablettákként, kapszulákként, drazsékként vagy injekciós oldatokként vagy szuszpenziókként ampullákban. A perorális alkalmazásra szánt szilárd adagolási egységekben előnyösen használható szilárd hordozóanya-, gok például a keményítő, tejcukor és más cukrok, zselatin, mézgák, polietilén-glikol és csúsztatóanyagok, mint a talkum és a magnéziumsztearát. Parenterális beadás céljára szánt folyékony készítmények előnyös hordozó-, illetve hígítóanyagai a steril pirogénmentes víz, kívánság esetén szokásos adalékokkal, például pufferrel, ozmotikus nyomást szabályozó szerrel, szuszpendálószerekkel, tartósítószerekkel stb. együtt. Az I általános képletű vegyületeket általában előnyösen perorálisan alkalmazzuk, jóllehet igen gyakran a parenterális alkalmazás is megfelel. Hústermelő állatoknak való beadásra szánt készítmények rendszerint a hatóanyagból és hordozóként állati tápanyagból vagy takarmánykiegészítőhői állnak. Bizonyos célokra perorális vagy parenterális alkalmazásra szánt adagolási egységek jobban megfelelnek, különösen háziállatok, mint a kutyák és macskák számára. Az adagolási egységek rendszerint 1—100 mg, előnyösen 5—25 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az alábbiakban ismertetjük néhány jellegzetes gyógyszerkészítmény összetételét és előállítását azzal a megjegyzéssel, hogy a megadott hatóanyag helyett azonos súlyú más I általános képletű szubsztituált anilid is felhasználható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
