177905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztitualt savanilideket tartalmazó, antiandrogén hatású új gyógyszerkészítmények előállítására
3 177905 4 Fed. Proc. 27, 624 (1968) (Abstract); Dorfman, R. I. és Nes, W. R., Endocrinology 67, 282 (1960); Dorman, R. I., Endocrinology 64, 465 (1959); Hertz, R. és Tullner, W. W., J. Natl. Cancer Inst. 8, 121 (1947); Cantarow, A. és Zagerman, A. J., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 5 115,1052 (1964); Dorfman, R. I. és Stevens, D., Endocrinology 67, 304 (1960); Randall, L. O. és Selitto, J. J., Endocrinology 62, 693 (1958); Neri, R. O., Excerpta Medica Third Int. Cong, on Horm. Steroids 210, 69 (1970); Boris, A. Demartino, L. és Trmal, T., Endo- 10 crinology 88,1086 (1971). Általában ezeknek a vegyületeknek más hormonális hatásuk is van, ami az embereken történő alkalmazás ellen szól [Neri, R. O., Excerpta Medica Third Int. Cong, on Horm. Steroids 210,69,415 (1970)]. Az ismert 15 antiandrogének közül példaképpen megemlíthetjük a ciproteronacetátot. Ez a leghatásosabb ismert antiandrogének egyike, azonban káros mellékhatásai vannak. A prosztata-hipertrófia esetén a hipertrófiás állapot gyakorisága az életkor növekedésével fokozódik és meg- 20 akadályozása komoly probléma. A hormonkezelés, például ösztrogén szerek beadása általánosságban, mint különösen kedvező kezelés, nem vált be egyrészt az ösztrogén által kiváltott nemkívánatos mellékhatások miatt, másrészt ezek a szerek a betegség jelentős gyógyítására 25 és kúraszerű alkalmazás céljára nem eléggé hatékonyak. A sebészeti beavatkozás hatékony, de figyelembe kell venni, hogy a halálozás 2—3%, és a betegek jelentős részénél nem halálos szövődmények, például mellékhere gyulladás, tüdőgyulladás, vesemedence gyulladás, má- 30 sodlagos csonkolás stb. lép fel. A prosztata-hipertrófia gyógyszeres kezelésére az antiandrogén szerek okozta mellékhatások elkerülésével komoly igény van. Szokásos laboratóriumi vizsgálati módszerekkel megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított gyógy- 35 szerkészítmények prosztata-hiperplázia esetén a betegség tüneteit jelentősen csökkentik és az ösztrogének beadása során fellépő hátrányos mellékhatások és a sebészeti beavatkozások szövődményei lényegesen csökkenthetők vagy elkerülhetők. Általában az állapot súlyossá- 40 gától függően kielégítő gyógyászati hatás tapasztalható körülbelül 70 kg-os kifejlett emlősöknél, ha az emlősöknek a későbbiekben ismertetett készítményekből 1—4 egységnyi adagot adunk. Egy 70 kg-os emlős megfelelő napi adagja körülbelül 25—100 mg hatóanyag. A vegyületek antiandrogén hatásának meghatározására heréit patkányokkal a következő vizsgálatot végeztük. Hím patkányokat (Charles River CD törzs, 21—28 naposak, 55—60 g-osak) mindkét oldalon kiheréltünk. A következő napon kezdtük a gyógyszerkezelést. A patkányokat az 1. táblázatban megadott I általános képletű vegyülettel és az ott megadott napi adagmennyiséggel kezeltük, és a vegyületet perorálisan vizes karboximetilcellulóz-oldattal készült szuszpenzióban adtuk be. A patkányoknak egyidejűleg 10 [xg tesztoszteronpropionátot (androgén-stimuláns) szezámolajban szubkután is beadtunk. Ezt a kezelést 7 napig folytattuk. 24 óra múlva az állatokat elpusztítottuk, és ondóhólyagukat és ventrális prosztatájukat eltávolítottuk és megmértük. Összehasonlításul másik két csoport heréit patkányt használtunk. Az egyik csoport tesztoszteronpropionátot kapott, és a másik csoport, a kontroli-csoport sem vizsgált vegyületet, sem tesztoszteronpropionátot nem kapott, csak szezámolajat szubkután és karboximetilcellulózt. A vizsgált vegyületek antiandrogén hatékonyságának mértékéül a tesztoszteronpropionáttal kiváltott ondóhólyag és ventrális prosztata súlynövekedésének gátlása szolgált. Az eredményeket ismertető 1. táblázatban a hatékonyságot 0-tól 3-ig értékeltük és 0 hatástalanságot, 1 gyenge, 2 mérsékelt és 3 nagy hatást jelent. Ennek megfelelően a 3 aktivitás a súlynövekedés 70% feletti gátlását, a 2 hatékonyság 45 és 70% közötti, az 1 hatékonyság 20 és 45% közötti és a 0 hatékonyság 20% alatti gátlást jelent. Az összehasonlító vegyületként alkalmazott 4-trifluor-metil-izobutiranilidet az 1 921 841 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat 6. oldal 3. sorában és a 4. oldal alján levő képlet ismerteti. A vegyület hatását a 3. oldalon írják le, az 5. bekezdésben említik kémiai sterilizáló hatását. 1.táblázat Vegyület X Y R Ondóhólyag Prosztata napi adag mglkg hatás napi adag zng/kg hatás 1. Cl —cf3-CHÍCHj^ 10 3 10 2 5 2 5 1 2,5 1 2,5 0 2. Cl H —CH(CH3)2 25—50 3 25—50 3 3.-no2 —CFj —CH(CH3)2 1—5 2 1 1 10—25 3 5—25 3 4.-no2 H CH(CH3)2 5—25 3 5—25 3 5.-no2 —ch3-CH(CH3)2 10 2 10 2 6.-no2 F —CH(CH3)2 50 3 50 2 7. —no2 Cl —CH(CH3)2 5—15 2 5—15 2 Összehasonlító vegy.-cf3 H-C(CH3)2 15 0 15 0 50 0 50 0 2
