177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
37 177902 38 ezen a hőmérsékleten, majd cseppenként hozzáadunk 4>6 g l-ciklopropil-metil-3-amino-pirrolidint. Két órát keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 50 ml vizet és 5 ml 40%-os nátrium-hidroxidot. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és az oldhatatlan olajat háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot forrón feloldjuk 80 ml butil-acetátban, az oldatot szűrjük, majd hűtőszekrényben kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, leszívatjuk, kevés éterrel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 8 g (67%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 106 °C. 50. példa N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil-metil)-2,3--dimetoxi-5-szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 6,6 g 2,37dimetoxi-5- -szulfamoil-benzoesavat, 50 ml acetont, 10 ml vizet és 3,6 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. Az oldatot 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 3,6 g klór-hangyasav-i-butil-észtert. Ugyanezen a hőmérsékleten reagáltatjuk 30 percig, majd cseppenként hozzáadunk 4,8 g 1-ciklopropil-metil-3-amino-metil-pirrolidint. A reakcióelegyet 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 50 ml vizet és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz további 50 ml vizet adunk és az oldatot meglúgosítjuk 5 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. Olajszerű termék csapódik ki. A szuszpenziót háromszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk forró etil-acetátban; még forró állapotban kristályosodik. A kristályokat lehűtjük, szűrjük és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 2,7 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 146 °C. A kitermelés 27%. 51. példa N-(l-ciklohexil-metil-3-pirrolidinil)-2,3-dimetoxi-5--szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 7,85 g 2,3-dimetoxi-5-szulfamoil-benzoesavat, 50 ml acetont, 10 ml vizet és 3 g trietil-amint teszünk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 4,2 g klórhangyasav-i-butil-észtert. Az elegyet 45 percig keverjük 0 °C-on, majd belekeverünk 6 g l-ciklohexil-metil-3-amino-pirrolidint. Két órát keverjük szobahőmérsékleten, majd 80 ml vizet adunk hozzá és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A termék kikristályosodik; szűrjük, vízzel mossuk, majd újra feloldjuk 150 ml víz és 20 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű sósavoldat elegyében. Az oldatot faszénen szűrjük és a szűrletet ammóniával meglúgosítjuk. A kicsapódó olaj lassan kristályosodik. A kristályokat szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 6,8 g (53%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 167 °C. N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil)-2-metoxi-5- -etil-szulfonil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 7,3 g 2-metoxi-5-etil-szulfonil-benzoesavat, 70 ml acetont, 10 ml vizet és 4 g trietil-amint teszünk. Az oldatot 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 4,2 g klórhangyasav-i-butil-észtert. Ezután a reakcióelegyet 45 percig keverjük 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten, majd cseppenként hozzáadunk 4,6 g (0,033 mól) l-ciklopropil-metil-3- -amino-pirrolidint. Az elegyet 2 órát reagáltatjuk, majd hozzáadunk 50 ml vizet és 5 ml 40%-os nátrium-hidroxid oldatot, az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradt szuszpenziót kétszer 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt olajat feloldjuk 80 ml i-propanolban, az oldatot megsavanyítjuk 7 ml körülbelül 4,7N etanolos hidrogén-kloriddal és hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük és szárítószekrényben szárítjuk 50 °C-on. A kapott hidroklorid olvadáspontja 170 °C. A kitermelés 5,5 g (46%). 52. példa 53. példa N-(l-ciklopropil-metil-3-pirrolidinil-metil)-2-metoxi--5-szulfamoil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 5,8 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesavat, 50 ml acetont, 10 ml vizet és 3,6 ml 0,726 g/cm5 sűrűségű trietil-amint teszünk. Az oldatot +10 °C körüli hőmérsékletre, hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 3,6 g klórhangyasav-i-butil-észtert. Az elegyet 30 percig reagáltatjuk 0 °C-on, majd cseppenként hozzáadunk 4,5 g l-ciklopropil-metil-3-amino-metil-pirrolidint. Ezután az elegyet szobahőfokon 1 órát reagáltatjuk, majd cseppenként hozzáadunk 50 ml vizet és az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A reakcióelegyet ezután további 50 ml vízzel hígítjuk és meglúgosítjuk 10 ml 0,91 g/cm3 sűrűségű ammóniával. A kivált viszkózus termék lassan kristályosodik. A szilárd részt kiszűrjük, vízzel mossuk és átkristályosítjuk 50 ml etanolból. 3,8 g (41%) cím szerinti benzamidot kapunk, melynek olvadáspontja 177 °C. 54. példa N-(l-ciklooktil-2-pirrolidinil-metil)-2,4-dimetoxi-5- -metil-szulfonil-benzamid előállítása 250 ml-es, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 13 g 2,4- -dimetoxi-5-metil-szulfonil-benzoesavat, 150 ml acetont, 28 ml vizet és 7 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű trietil-amint teszünk. A szuszpenziót 0 és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 5,4 g klórhangyasav-etilésztert. Az elegyet 45 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 0 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 13,8 g l-ciklooktil-2-amino-metil-pirroli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
