177902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált heterociklusos benzamidok előállítására
23 177902 24 jük, hogy a szilárd részek feloldódjanak, majd 50 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 95 g 1 -ciklohexil-2-aminomeíil-pirrolidint. A reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk 106 órát. A reakció során a képződött bázis kiválik. A szuszpenziót feloldjuk 1,7 1 víz és 52 ml 1,18 g/cm3 sűrűségű tömény sósav elegyében, a kapott oldatot faszénen szűrjük és a bázist 60 ml 20%-os ammóniával kicsapjuk. A bázis először folyékony formában válik ki, majd megszilárdul. Leszívatjuk, vízzel mossuk és 40 °C-on szárítjuk. 176,5 g 161—162 °C olvadásponttá terméket kapunk. A bázist 2 liter forró vízben szuszpendáljuk, majd hozzáadjuk 43 g 85%-os foszforsav és 200 ml víz elegyét. A ka-1 pott oldatot faszénen szűrjük, majd hirtelen lehűtjük. Â kikristályosodó foszfátot leszívatjuk, 20 ml jeges vízzel mossuk és 45 °C-on szárítjuk. 151 g fehér színű anyagot kapunk. . A foszfátot feloldjuk 1800 mi forró vízben és a bázist 42 ml 30%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával kicsapjuk. A szuszpenziot lehűtjük és szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és 45 °C-on szárítjuk. 121 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 162—163 °C. ' - ' >zv' , • 28. példa N-(l -ciklohexil-2-pirrolidinil-metil)-2,3 -dimetoxi-5 --metilszulfamoil-benzamid előállítása 1 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 55 g 2,3-dimetoxi-5-metil-szulfamoil-benzoesavat, 300 ml tétrahidrofuránt és 20,2 g trietilamint teszünk. A szuszpenziot fél óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten tartva belecsepegtetünk 27,3 g klór-hangyásav-i-butilésztert, majd ugyanezen a hőmérsékleten hagyjuk reagálni 45 percig. Ezután 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 40 g l-ciklohexiÍ-2-aminömetil-pirrölidint, ezen a hőmérsékleten keverjük fél órán át, rpajd szobahőfokon keverjük további két óra hószszat. Ezután állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük,. 100 ml hideg tetrahidrofuránnal mossuk és szárítószekrényben 40 °C-on szárítjuk." A kapott 91 g terméket 500 ml forró vízben szuszpendáljuk, majd egy órát keverjük. A terméket forrón szűrjük és szárítószekrényben 60 °C-on szárítják. 60 g anyagot kapunk, melyet feloldunk 290 ml 0,5N sósavban és az oldatot 3S-es aktívszél en szűrjük. A szűrletet meglúgosííjuk 20%-os ammóniával, a csapadékot szűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és újra feloldjuk 420 ml 90%-os etanolban. Hűtőszekrényben újra kristályosítjuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-cn szárítjuk. 55 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 166 °C. A kitermelés 63%. 29. példa ' N-(l-ciklchexil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5--meíilszulfamoil-bsnzamid előállítása 500 ml-es, visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba 123 g 2-met0XÍ-5-metilszuifamoil-benzóesa y-etiíészíert, 40 ml yizsL és 98 g l-ciklohexil-2-aminometii -pirrolidini teszünk. A, .szuszpenziot vízfürdőn melegítjük 90— 95 °C hőmérsékleten. Az észter 10 perc alatt teljesen feloldódik. A melegítést 8 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a bázist kikristályosítjuk. A kristályokat újra feloldjuk 8C0 ml víz és az oldódáshoz szükséges mennyiségű ecetsav elegyében. Az oldatot faszé/ -rn szűrjük és a bázist 20%-os amaórú hozzáadásával ki-sápjuk a kristályosodást segítő é'v Ven.léíében. A csapadékét leszűrjük, vízzé! mossuk és szárítószekrényben. 45 °C- oa rzéiííjvk. 153 g 142—145 °C olvadáspontul terméket kap A. A bázist átkristályosítjuk 310 ml abszolút etauc " ói, faszénen szűrve. 118 g terméket kapunk, melynek elvseàspciïja 149—151 °C. A másoífk átk’úsííiyosMst 240 ml abszolút eíanelbó!, faszénen szűrve bojtjuk végre. A cím szerinti, 149— 151 °C olvadáspontü isim” sárgásfehér kristályok formájában kapj'ik. A ki " -a “lés 57%. A kapott termék áz IR spektrum szerint két kns' ily forma elegye. ' 30. példa - 1 " N-(l-dklöpropil-2-pirrolidinil-öietil)-2-ni3toxi-5--meíil-szaifiiiil-beazamid előállítása 2 literes, keverővei, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikba 53,5 g 2-:meioxï-5-metil»sznlfiail-benzcesavaí, 740 ml avatom, 149 ml vize< és 35 ml 0,726 g/cm3 sűrűségű íné i’ammt teszünk. Az old«' ot 0 és 5 °C kozó id hőméi’sékleire fa® jük, ’T>«j b bel arcer^gíeíüuk 34,1 g klózhangyts«v-i-ba<i’ész'ért. Az er "'yú 20 9C hőmérsékleten keverjük 45 percig, im’á 0 °C-r% hűtjük, és csépijerkéit hozz ív chink 42 g 1-cikloerenil-2-amrnomedl-pirrolidint. Az elegyst szofaaliőűiéiséHsten reagáltatjuk, majd állni hagyjuk. Az oldószeréért csöldteritett nyomáson iené-olj^k. az oAjss m-rwíékct feloldjuk 250 ml vA és 53 ml 1,18 i'/cni3 smuíségíi sósav elegyében és kéJszer 125 ml me';1í i-ldcu^ial exbaná1- juk. Ezután a vizes fázist meglógó® j'® 70 ml ^3%-os nátrium-hidroxid dal; sárga olaj sózódik ki. Az olajat háromszor 250 ml rceblé -k1s",bk!a! exbvh'uj ik és a szerves'fázist báré motor Î9D m1 vízzel mossuk, %<í magnézium-szalfát fé*élt s:’i®j■ k. Az cluboí smAjük és az oldószert lepi %-k; cAjm imravékoí kapuk. Az olajos mar? léke t felelj de 533 ml etasAbaa A eiíroaisavat ad-iri hozzá ekvimoKris mennyiségű se. Az efegyet csökkentett nyanison fcepáre.’juk és a maradékét feloldjuk 1000 ml forró i-propanclben, majd kihűtjük. A félülűszót dekaníáljulc és a visses maradt pmrdát feloldj iák 609 ml vízben. Az oldatot faszé yn oz:* jük â- a szűrleíst csökkentett nyomáson fcppároíj <k. Az J ;cn higroszkópos kristályos maradék olvadásion ja körülbelül 70 °C. jNTMR • spektruma megfelel a cím szerinti vegyüleísek. 31. példa N-(l-ciklopentil-2-pirro!idiail-msíil)-2-metoxi-4- -amino-5 szilfámoil-benzcmid előállífása 1 literes, keverő vei, hőmérővel és visszafolyó hűtővel felszerelt lombikba 104 g (0,43 mól) 2*meí0XÍ-4-amínog -S-szulfamoil-benzoesav-meíilésztert, 100,8 g (0,60 rfaoi)' l-cMdopsntiI-2-amiiiomëtil-piÿrolidint és 36 g_ víáít leszünk. Az elegyet 90—95 °C hőmérsékletré-’hévít^ifcí állni hagyjuk, majd újra 95 °C hőmérsékletre hevítjük.' 5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60' 65 12
