177900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7-béta-malonamido-3-[(1-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil]-1 detia-1-oxa-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
9 177900 10 200 mg 7a-metoxi-7ß-amino-3-(2-metil-l-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difejiil-metil)-észter 46 pl piridint tartalmazó 4 ml diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük, és 15 percig kevertetjük jeges hűtés közben. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, így 302 mg 7a-metoxi-7 ß-[a-(3- -tienil)-a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-3-(2-metil-l-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4- -karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk 93%-os kitermeléssel. Az infravörös spektrum adatai: vTMxci> 3400, 3330, 1782, 1720, 1700, 1625, 1600 cm“1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 8ggf‘s 2,62s3H, 3,36s3H, 4,12ABq(14Hz)lH, 4,48ABq(14Hz) 1H, 4,42s2H, 4,83slH, 4,96slH, 6,89slH. (2) Az előbbi (1) pontban előállított termék 302 Hígjának 4 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,5 ml anizolt és 0,4 ml triklór-ecetsavat adunk 0 °C-on nitrogénatmoszférában, és az elegyet ugyanilyen hőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel mosva 180 mg 7a-metoxi-7ß-[a-(3-tienil)-a-(karboxi)-acetoxi]-3-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-iI)-tiometiI-l -detia-1 -oxa-3-cefém-4- -karbonsavat kapunk 97% kitermeléssel. Olvadáspont 105 °C felett (bomlás). Az infravörös spektrum adatai: vjjjjj 3270, 2550, 1784,1714,1634 cm-1. Az ultraibolya spektrum adatai : Ag“/311 274 mp (s= 11 050). Nd =—36,6 ± 1,5° (c=0,524; metanol). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: Sg|°+NaHCO’ 2,73s3H, 3,46s3H/2, 3,53s3H/2, 3,95ABq(13Hz)lH, 4,47ABq(13Hz)lH, 4,50brs2H, 5,12slH. 3. példa 1 2 (1) 400 mg l,3,4-tiadiazol-2-tiol 6 ml metanollal készült oldatához 6 ml 0,565 mólos metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az elegyet 20 percig kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldjuk, jeges hűtés közben 1,5 g 7 fi-benzamido-7a-metoxi-3-(klór-metil)-l-detia-l-oxa-3-cefém-4- -karbonsav-(difenil-metil)-észter oldatába öntjük, és 20 percig kevertetjük ugyanilyen hőmérsékleten, majd vízre öntjük, és etíl-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g 10% vizet tartalmazó szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk benzol : etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva. Az eluátumot bepárolva 1,25 g 7ß-benzamido-7a-metoxi-3-(l-tia-3,4- -diazol-2-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk 72,6%-os kitermeléssel. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 8ggp. 3,62s3H, 4,23ABq(14Hz)lH, 4,52ABq(14Hz)lH, 4,58s2H, 5,17slH, 6,93slH, 8,88slH. (2) 1,25 g előbbi termék 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 327 pl piridint és 762 mg foszfor-pentakloridot adunk keverés közben 0 <’C-on nitrogénatmoszférában, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, lehűtjük —30 C-ra, 14 ml metanolt adunk hozzá, 90 percig 0 °C-on és 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd újra lehűtjük jéggel. A reakcióelegyet 1,9 ml dietil-aminnal elegyítjük, 10 percig kevertetjük, és csökkentett nyomáson körülbelül felére bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és benzol és etil-acetát elegyével eluálva 675 mg 7 ß-amino-7a-metoxi-3-(l-tia-3,4-diazoI-5-il)-tiometi!-l-detia-1- -oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. (65% kitermelés.) A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 8gssCls 2,22brs2H, 3,50s3H, 4,25ABq(14Hz)lH, 4,57ABq(14Hz)l H, 4,67s2H, 4,87slH, 6,93slH, 8,93slH. (3) 262 mg a-[(p-metoxi-benziloxi)-karbonil]-a-[4-(p-metoxi-benziloxi)-fenil]-ecetsav 3 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 62 pl trietil-amint és 39 pl oxalil-kloridot adunk —15 °C-on, és az elegyet 1 órát kevertetjük jeges hűtés közben, Így a megfelelő savhalogenidet kapjuk. 150 mg előbbi (2) pontban előállított termék 2 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 36 pl piridint és az előbb előállított savhalogenidet, majd az elegyet 20 percig kevertetjük, 2 ml vízzel elegyítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 g 10% vizet tartalmazó szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és benzol : etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva 153 mg 7ß-{a-[(p-metoxi-benziloxi)-karbonil]-a-[4-(p-metoxi-benziloxi)-fenil]-acetamido}-7a-metoxí-3-(l-tía-3,4-diazoI-2-il)-tiometil-l-detia-l-oxa-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. (55%-os kitermelés.) A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 8ggf1’ 3,43s3H, 3,73s3H, 3,77s3H, 4,50s2H, 4,60slH, 4,22A Bq( 14Hz)l H, 4,53ABq(14Hz)lH, 4,93s2H, 5,00slH, 5,12s2H, 8,87slH. Az infravörös spektrum adatai: vTMxci1: 1790, 1722, 1700, 1612 cm1. (4) 150 mg előbbi (3) pontban előállított termék 2 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,7 ml anizolt és 0,5 ml trifluor-ecetsavat adunk jeges hűtés közben, és az elegyet 25 percig kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel mosva 78 mg 7a-metoxi-7 ß-[z-(p-hidroxi-fenil )-a-karboxi-acetamido]-3- -(l-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil-1 -detia-1 -oxa-3-cefém-4- -karbonsavat kapunk. (92% kitermelés). Olvadáspont: 120 °C felett (bomlás). Az infravörös spektrum adatai: 3260, 3180, 1785, 1720, 1612 cm-1. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: §grNaHCO* 3,47s3H/2, 3,53s3H/2, 4,02ABq(14Hz)lH, 4,23ABq(14Hz)lH, 4,50brs3H, 6,87A2B2q(8Hz)2H, 7,29A2B2q(8Hz)2H, 9,42slH. [*3d— -34,0 ± 1,5° (c=0,5036; metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
