177900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-metoxi-7-béta-malonamido-3-[(1-tia-3,4-diazol-5-il)-tiometil]-1 detia-1-oxa-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
5 177900 6 A reakció a következőképp végezhető : i) III általános képletű szabad savval. — II általános képletű amint vagy reakcióképes származékát reagáltatjuk szokásos módon III általános képletű szabad savval valamilyen kondenzálószer, így valamilyen karbodiimid (például N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid), karbonilvegyületek (például karbonil-diimidazol), izoxazolíniumsók, acilamino-vegyületek [például 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-l,2-dihidro-kikinolin], amidáz vagy hasonló reagens jelenlétében, előnyösen valamilyen aprotikus oldószerben (például halogénezett szénhidrogénekben, nihilekben, éterekben, amidokban vagy ezek elegyeiben). A reagensek előnyös mólaránya 1—2 mól III általános képletű szabad sav és 1—2 mól kondenzáló reagens 1 mól II általános képletű aminra. ii) III általános képletű savak anhidridjeivel. — II általános képletű amint vagy reakcióképes származékát reagáltatjuk szokásos módon egy III általános képletű aril-malonsav anhídridjével. Ilyen anhídrídek szénsav-monoalkil-észterekkel, szénsav-monoaralkil-észterekkel, kénsavval, kénessavval, foszforsavval, foszforossavval, alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett anhidridek, olyan speciális intramolekuláris anhidridek, mint ketén vagy nitril-oxid, szimmetrikus anhidridek és hasonló reakcióképes anhidridek. A reakciót valamilyen savmegkötőszer, így valamilyen szervetlen bázis (például valamilyen alkálifémvagy alkáliföldfém-oxid, -hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát vagy hasonló), szerves bázis (például tercier-amin, aromás amin), oxirán (például alkilén-oxid, aralkilén-oxid), amidok (például N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid), adszorbens (például molekulaszűrők) és hasonló savmegkötőszerek jelenlétében, előnyösen valamilyen aprotikus oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, ketonban, amidban, észterben vagy ezek elegyében) végezzük. Előnyös mólarány 1—2 mól savanhidrid és I—10 mól savmegkötő 1 mól II általános képletű aminra vagy ennek valamilyen reakcióképes származékára számítva. iii) III általános képletű savak halogenidjeivel.—II általános képletű amint vagy reakcióképes származékát reagáltatjuk savhalogeniddel vagy savaziddal az előbb említett valamilyen savmegkötőszer jelenlétében valamilyen aprotikus oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, ketonban, vízben, dialkil-amidban vagy ezek elegyében). Előnyös mólarány 1—2 mól savhalogenid és 1—10 mól savmegkötőszer 1 mól II általános képletű aminra vagy reakcióképes származékára számítva. iv) Reakcióképes észterekkel és reakcióképes amidokkal. — Szokásos módszer szerint II általános képletű amint reagáltatunk valamilyen reakcióképes észterrel, így valamilyen enolészterrel (például vinil-észterrel, izopropenil-észterrel), aril-észterrel (például halogénezett fenil-észterrel, p-nitro-fenil-észterrel), heteroaromás észterrel (például 1-hidroxi-benztriazollal képzett észterrel), hidroxilaminnal képzett észterrel, oximmal vagy diacil-hidroxilaminnal képzett észterrel, vagy hasonló reakcióképes észterrel; vagy valamilyen reakcióképes amiddal, így aromás amidokkal (például imidazollal, triazollal vagy 2-etoxi-!,2-dihidrokinolinnal képzett amidokkal), diacil-aniliddel vagy hasonló szokásos reakcióképes amiddal; vagy egyéb reakcióképes származékkal (így formimino-vegyületekkel, például N,N-dimetil-formimino-észterrel) valamilyen előbb említett aprotikus oldószerben. A reagensek előnyös mólaránya: 1—10 mól reakcióképes származék 1 mól II általános képletű aminra vagy származékára számolva. (2) Tiadiazoliltio-csoport bevitele: — IV általános képletű 7 [3-(arii-malonamido)-7a-metoxi-3-(szubsztituált metil)-2-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav vagy származékának reakciója V általános képletű l-tia-3,4-diazol-5-il-tiollal vagy származékával a [B] reakcióvázlat szerint — ahol Ar, —COB1, —COB2 és R jelentése az előbb megadottakkal azonos; és X jelentése olyan funkcionálisan reakcióképes csoport, amely az V általános képletű vegyülettel a tiol-csoportnál szubsztituálható. Az X csoportnak megfelelő csoportok: halogénatomok vagy aciloxi-csoportok, így foszforiloxi-, szulfoniloxi-, dihalogén-acetoxi- és trihalogén-acetoxi-csoport. Az V általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alkálífémsók, szerves bázisokkal képzett sók (például trietil-ammóniumsó) és hasonló származékok. Az előbbi [B] reakcióvázlat szerinti reakciót valamilyen bázis jelenlétében végezzük, előnyösen valamilyen oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, éterben, ketonban vagy amid típusú oldószerben). Speciális esetben X lehet hidroxil-csoport, amely a gyűrű kettős kötéséhez kapcsolódva epoxi-gyűrűt képez, azaz a IV általános képletű vegyület 7 ß-(aril-malonamido)-7a-metoxi-3-(epoxi-metano)-l-oxadetia-3-cefém-4- -karbonsav-származék. (3) Metoxilezés: — 7a-metoxicsoport bevitele egy 7a-helyzetben hidrogént tartalmazó vegyületbe, egy 7ß-(aril-malonamido)-3-(l-tia-3,4-diazol-5-il)-tio-metil-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsavba vagy származékába a [C] reakcióvázlat szerint — ahol Ar, —COB1, —COB2 és R jelentése az előbb megadottakkal azonos. A reakciót a következőképpen végezzük: a) a VI általános képletű vegyületet egy N-halogénezőszerrel (például terc-butil-hipoklorittal) és alkálifém-metanoláttal (például nátrium-metanoláttal, kálium-metanoláttal) reagáltatjuk metanolban, és utána a perhalogénezett melléktermékeket redukáljuk; b) a VI általános képletű vegyületet egy N-halogénezőszerrel reagáltatjuk fenil-lítium vagy nátrium-borát jelenlétében, és utána bázissal metanolban; és c) például N-halogénező reagensként halogént és 1,5- -diaza-biciklo-undecént (DBU) alkalmazó egyéb módszerekkel. Valamennyi ilyen módszer acil-imino-intermediereken át megy, amelyekre metanolt addicionáltatva kapjuk az illető I általános képletű vegyületeket. (4) Védőcsoport eltávolítása a karboxil-csoportról: — A —COB1 és —COB2 védett karboxil-csoportokról a védőcsoportokat eltávolítva olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek szabad karboxil-csoporttal rendelkeznek. i) Nagyon reakcióképes észterek, amidok és anhidridek esetében a védőcsoportok eltávolítása vizes savval, bázissal vagy pufferral történő hidrolízissel végezhető. ii) Halogén-etil-, benzil-, nitro-benzil-, metil-benzil-, dimetil-benzil-, diaril-metil- és triaril-metil-észterek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
