177898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás emidinofoszfonát-származékok előállítására
3 177898 4 tesített heterociklusos gyűrű, előnyösen metil-imidazolilcsoport vagy tiazolil-csoport, Z kénatom, n értéke 2, R1 rövid szénláncú alkil-csoport, p 0 vagy 1 értékű szám, R2 hidrogénatom, vagy R1 és R2 együtt egy —(CH2)2-csoportot alkot, R3 rövid szénláncű alkil- vagy fenil-(rövid szénláncú-alkil)-csoport, és R4 hidrogénatom akkor, ha p értéke 0 és hidrogénatom vagy fenil-(rövid szénláncú-alkil)-csoport akkor, ha p értéke 1. Az eljárásra az jellemző, hogy valamely Hét— —CH2Z(CH2)nNH2 általános képletű primer aminovegyületet egy (3) általános képletű kiegészítő vegyülettel reagáltatunk, ahol A rövid szénláncú alkil-csoport és Hét, Z, n, R1, R2, R3, valamint R4 jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben p értéke 0, akkor R4 jelentése hidrogénatom, és abban az esetben, ha R4 jelentése a termékben fenil-(rövid szénláncú-alkil)-csoport, és olyan vegyületet kívánunk előállítani, ahol R4 hidrogénatom, akkor a terméket szelektív módon hidrolizáljuk. Azok a fenti vegyületek, amelyekben R4 hidrogénatom, és amelyek foszfonsav-monoészterek, az első olyan foszforvegyületek, amelyek H2-hisztamin-antagonista hatását felismertük, a többi vegyület, mégpedig azok a vegyületek, ahol p értéke 1 és R4 fenil-(rövid szénláncú-alkil)-csoport, és amelyek foszfonsav-diészterek, hasznos közbenső termékek hidrolízissel való átalakításához olyan H2-hisztamin-antagonistákká, ahol p értéke 1 és R4 hidrogénatom. Az (1) általános képletnek megfelelő vegyületek tautomer formákban létezhetnek. Azok a vegyületek, amelyeknél R4 hidrogénatom (monoészterek), mind bázikus, mind savas jelleggel rendelkeznek és savaddíciós sóik formájában készíthetők, bázisokkal, így nátrium-hidroxiddal, sókat alkotnak, valamint belső só formában léteznek. Azok a vegyületek, ahol R4 nem hidrogénatom (a diészterek), bázikus jellegűek és savaddíciós sóik alakjában állíthatók elő. A leírásban „rövid szénláncú alkil” megjelölésen 1— 4 szénatomos alkil-csoportokat értünk, amelyek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. A Hét csoport előnyösen imidazol vagy tiazol gyűrű lehet. A Hét csoport előnyösen a —CH2Z— csoporthoz a nitrogénatommal szomszédos szénatomon keresztül kapcsolódik. A Hét heterociklusos csoport előnyösen imidazol gyűrű, a Hét csoport különösen 2- vagy 4- -imidazolil-csoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkil-csoporttal (így metil-csoporttal) lehet helyettesítve. Elsősorban értékesek azok a vegyületek, ahol a Hét egy 5-metil-4-imidazolil-csoportot vagy 2-tiazolil-csoportot képvisel. Ahol p jelentése 1, ott R2 hidrogénatomot képvisel és ahol R1 rövid szénláncú alkil-csoport, az metil-csoport lehet. Abban az esetben, ha R1 és R2 együtt egy —(CH^— csoportot alkot, akkor ez előnyösen olyan —(CH2)2— csoport, amely a szomszédos nitrogénatommal és a köztük levő szénatommal egy imidazol-gyűrűt alkot. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R3 metil-, etil-, vagy benzil-csoport. Az (1) általános képletnek megfelelő mono- és diészterek alapsavaiként például a következő foszfonsavakat nevezzük meg: A) N'-metil-N "-[2-/(5-metil-4-imidazolil)-metiltio/-etilj-amidinofoszfonsav, B) N'-metil-N "-[2-/2-tiazolilmetiltio/-etil]-amidinofoszfonsav, C) N'-metil-N "-[2-/(5-metil-4-imidazolil)-metiltio/-etilj-guanidinofoszfonsav, és D) N,N'-etilén-N "-[2-/(5-metil-4-imidazolil)-metiltio/-etil]-guanidino-N-foszfonsav. A találmány szerinti eljárással előállított közbenső diészterek jellegzetes példái a C) foszfonsav dibenzil- és benzilészterei. A találmány szerinti eljárással előállított monoészterek, amelyek H2-antagonisták jellegzetes példái az A) foszfonsav metil- és etilészterei, a B) foszfonsav etilésztere, aCJ foszfonsav etil- és benzilésztere és a D) foszfonsav benzilésztere. A fentiekkel egyezően az olyan vegyületeket, ahol p jelentése 0, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő primer aminovegyületet (5) általános képletű foszfonsav-monoészterrel reagáltatjuk. Ezeket a kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely AJ általános képletű szerves jodidot, előnyösen metiljodidot, egy R1NHCSPO(OR3)(OR4) megfelelő közbenső vegyülettel reagáltatunk, a kénatomot alkilezzük és az R4 szubsztituenst eltávolítjuk. Ilyen típusú közbenső termékek maguk úgy készíthetők, hogy valamely R3OPX2 általános képletű vegyületet, ahol X jelentése klóratom, egy R4OH általános képletű alkohol egy egyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk valamely tercier amin jelenlétében és így XP(OR3)(OR4) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet vízzel hidrolizálunk HPO(OR3)(OR4) általános képletű vegyületté, és ezt a vegyületet valamely R*NCS általános képletű izotiocianáttal reagáltatjuk, például nátrium-metoxidot használunk metanolban. A jelentése előnyösen metil-csoport, X jelentése pedig előnyösen klóratom. Az olyan (1) általános képletű amidinfoszfonát-vegyületeket, ahol p jelentése 1, úgy állítjuk elő, hogy a Hét—CH2—Z—(CH2)nNH—, RXN=, —CNR2— és a —PO(OR3)(OR4) általános képletű egységeket (amelyeket la, lb, 2 és 3 egységekként jelölünk) a helyes sorrendben úgy kapcsoljuk össze, hogy a következő szerkezetű vegyületeket reagáltatjuk egymással: az la egység kialakításához: Hét—CH2Z(CH2)nNH2 az lb egység kialakításához RXNH2 a 2-es egység kialakításához (AS)2C=NR2 a 3-as egység kialakításához XPO(OR3)(OR4) ahol X halogénatom, R3 és R4 rövid szénláncú alkilvagy fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, és kívánt esetben az R4 csoportot hidrogénatommá alakítjuk a végtermékben. A jelentése előnyösen metil-csoport, X jelentése pedig előnyösen klóratom. Az lb egységet ismert módszerekkel összekapcsolhatjuk a 2 egységgel, és így a (7) általános képletnek megfelelő kombinációt kapunk. Más változat szerint a 2 egységet, ahol R2 hidrogénatom, ugyancsak ismert módon összekapcsolhatjuk a 3 egységgel, és így a 23 egységkombinációt kapjuk, amely a (8) általános képlettel ábrázolható. A következő lépésben az la2 vagy lb2 egységkombinációt az lb vagy az la egységgel kapcsolhatjuk össze, és ekkor az lalb2 egységkombinácSóhoz jutttük, amely a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
