177892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malonil-karbamid-komplexek előállítására
3 177892 4 tani. A kristályosítással történő tisztítás nem járt eredménnyel, csupán üvegszerű anyag képződött. Azt találtuk, hogy a három malonil-karbamid-származék molekuláinak összekapcsolásával komplex tetramer vegyületek állíthatók elő. Az új komplex vegyületek a barbiturátok szokásos biológiai tulajdonságainál kedvezőbb terápiás jellemzőkkel rendelkeznek. Emellett, mivel a komplex vegyületek az őket felépítő molekulákból közvetlenül előállíthatók, rendkívül tiszta alakban nyerhetők ki, és számos komple* vegyület kristályos vagy porszerű alakban áll rendelkezésre. Előnye» (I) általános képletű új komplex vegyületek azok, ahol a képletben A jelentése valamely —CH2OX általános képletű csoport, ahol X jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil- vagy butil-csoport; továbbá, ahol B jelentése valamely —OY általános képletű csoport, ahol Y jelentése karbamoilcsoport; valamint azok a komplex vegyületek, ahol R3, R4, Rj, R6, R7 és Rg jelentése 2—5 szénatomos alkilvagy alkenil-csoport, például etil-, allil- vagy izopentilcsoport, vagy fenil-esoport. Különösen előnyös (I) általános képletű komplex vegyületek azok, ahol a képletben A jelentése valamely —CH2OX csoport, ahol X jelentése izopropil- vagy n-butil-csoport, B jelentése karbamoiloxi-csoport, és R3, R4, R5, R6, R7 és Rg jelentése etil-, allil-, izoamil- vagy fenil-csoport. Hangsúlyozzuk, hogy az (I) általános képletű komplex tetramer vegyületek fontos előnye az ismert háromkomponensű keverékkel szemben az, hogy tiszta alakban állíthatók elő. Az N,N-szubsztituálatlan-malonil-karbamid teljes mennyisége kémiailag kötve van a tetramerekben, és a fiziológiai hatása ennek következtében módosul. Ugyanakkor az ismert háromkomponensű keverékben a tetramer képződéséhez szükséges sztöchiometriás mennyiség feletti N,N-szubsztituálatlan-malonil-karbamidnál ez a hatásmódosulás nem következett be. A találmány szerint az (I) általános képletű malonil-karbamid-komplexeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű malonil-karbamid-származékot, ahol R3és R4 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű N-szubsztituált-malonil-karbamid-származékkal, ahol Rj, Rj és R6 jelentése a fenti és egy (IV) általános képletüN,N-diszubsztituált-malonil-karbamid-származékkal, ahol R2,R7 és Rg jelentése a fenti, reagáltatunk, ami mellett a reakciókomponenseket a fenti sorrendben 1:2:1 mólarányban alkalmazzuk, majd az elegyet vízzel kezeljük, és a kapott terméket elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket 1:2:1 mólarányban összeömlesztjük, majd a kapott reakcióelegyet hideg vízzel kezeljük, és megszárítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik változata sze- 5 mint a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületeket 1:2:1 mólarányban, melegítés közben alkoholban oldjuk, majd az oldatot lehűtjük, és víz hozzáadásával a terméket leválasztjuk. Az elkülönülő oldhatatlan olajat forró vízzel mossuk, és megszárítjuk. 10 A találmány szerinti eljárás mindkét változatánál a szárítást célszerűen vákuumban végezzük, és a súlyállandóság eléréséig folytatjuk. A szárítással kapott terméket kívánt esetben elporítjuk. A (III) és (IV) általános képletű reakciókomponense- 15 két úgy állítjuk elő, hogy rávisszük az Rj vagy R2 csoportot egy (II) általános képletű kiindulási vegyület szubsztituálatlan nitrogénatomjára, ahol R3 és R4 jelentése megegyezik R5 és R6 vagy R7 és R8 jelentésével. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános kép- 20 letű malonil-karbamid-vegyület alkálifém-származékát egy RjHal vagy R2Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Hal jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, Rj és R2 jelentése a fenti. Alkálifémként célszerűen nátriumot alkalmazunk. A reagálta- 25 tást célszerűen szerves oldószer, például toluol vagy egy alkohol jelenlétében végezzük, vagy a reakciókomponenseket közvetlenül összeömlesztjük, és hosszabb ideig hevítjük. Az N-szubsztituált- és az N,N-diszubsztituált-vegyü- 30 leteket alkálifémhidroxid, például nátrium-hidroxid segítségével választhatjuk el. Ebben ugyanis az N-szubsztituált-származék oldódik, az N,N-diszubsztituált-származék azonban nem. A vegyületek elkülönítése után az N,N-diszubsztituált-származékot önmagában ismert mó- 35 don tisztíthatjuk, például kicsapással és átkristályosítással, ha lehetséges vízből és kloroformból, illetve petroléterből. Az N-szubsztituált-származékot célszerűen híg ásványi savval választjuk le, majd pedig híg nátrium-karbo- 40 nát-oldattal mossuk a reagálatlan malonil-karbamid vegyületek elválasztása céljából. Ezután további tisztítást végezhetünk átkristályosítással vagy ismételt kicsapással, megfelelő oldószerek, például toluol/petroléter alkalmazásával. 45 Az 1. és 2. táblázatban tüntetjük fel az előállított N- és N,N-diszubsztituált-malönil-karbamid-származékok adatait. A táblázatokban szereplők közül néhány új vegyület. 1. táblázat (IV) általános képletű vegyületek R, % Op. °c c% H% N% érték Számított Talált Számított Talált Számított Talált etil-A=—CH20—n-butil-0,33 50,8 54,35 54,28 7,92 8,18 10,56 10,37 etil-B=karbamoiloxi-. n-propil-A=—CH2O—n-butil-0,45 üvegszerű 56,91 55,91 8,24 8,22 10,03 9,74 n-propil-B — karbamoiloxianyag allil-A=—CH20—n-butil-0,47 üvegszerű 56,31 56,25 7,58 7,82 10,10 9,77 allil-B= karbamoiloxianyag > 2
