177873. lajstromszámú szabadalom • Javítotteljárás N-(3-Klór-4/4-klór-fenoxi/fenil)-2-hidroxi-3,5-dijód-benzamid polivinilpirrolidonnal képzett komplezét tartalmazó vizes oldat előállítására
3 177873 4 iparban széles körben alkalmazzák kikészítési segédanyagokként. A találmány szerinti eljárásban előnyösen legföljebb 50000-es molekulasúlyú polivinilpirrolidont használunk fel, nagyobb molekulasúlyú polimerek alkalmazása esetén ugyanis túl nagy viszkozitású oldatok képződhetnek. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított oldatot injekciós vagy infúziós célokra kívánjuk felhasználni, komplexképző anyagként csak biológiailag tiszta, pirogén anyagokat és egyéb toxikus szennyezéseket nem tartalmazó polivinilpirrolidont használhatunk fel. E kompozíciók előállításához általában körülbelül 3000 és 50 000 közötti molekulasúlyú, biológiailag tiszta polivinilpirrolidont használunk fel. A Rafoxanid sem acetónban, sem glicerin-formáiban nem oldódik eléggé ahhoz, hogy a találmány szerinti eljárásban gazdaságosan használhatnánk fel a Rafoxanid megfelelő oldatait. A Rafoxanid teljes mértékű feloldásához túl nagy mennyiségű szerves oldószerre lenne szükség. Tapasztalataink szerint azonban a találmány szerinti eljárásban igen jó eredménnyel alkalmazhatjuk a Rafoxanid acetonnal, illetve glicerinformállal képezett szuszpenzióit. A komplex kialakítása során a Rafoxanid acetonnal vagy glicerin-formállal képezett szuszpenzióját a polivinilpirrolidon vizes oldatával elegyítjük. A Rafoxanid a felhasznált szerves oldószerben elég jól oldódik ahhoz, hogy a vizes polivinilpirrolidon-oldat beadagolásakor azonnal meginduljon a komplexképződés. A reakcióban képződő komplex azonnal feloldódik a vizes fázisban, így a komplex formájában eltávozó Rafoxanid pótlására további szilárd Rafoxanid oldódik fel a szerves fázisban, a feloldódott szilárd Rafoxanidból ismét vízben oldódó komplex képződik, és ez a folyamat a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig és a komplexképzés teljessé válásáig folytatódik. A reakció végén a komplex vízzel és kevés szerves oldószerrel képezett oldatát kapjuk. Amennyiben a fenti eljárásban szerves oldószerként acetont használtunk fel, az acetont lepároljuk az oldatból, míg glicerin-formái alkalmazása esetén a szerves oldószer eltávolítására nincs szükség. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során általában nincs szükség arra, hogy a Rafoxanid szerves oldószeres oldatát és a vizes polivinilpirrolidon-oldatot különálló lépésekben alakítsuk ki. A komplexképzéshez felhasznált reagenseket és oldószereket a gyakorlatban tetszés szerinti sorrendben elegyíthetjük egymással. Általában úgy járunk el, hogy először a szerves oldószert elegyítjük vízzel, majd az így kapott oldószer-elegyhez adjuk a Rafoxanidot és a polivinilpirrolidont ; eljárhatunk azonban úgy is, hogy először a polivinilpirrolidon vizes oldatát állítjuk elő, majd ehhez az oldathoz adjuk a Rafoxanidőt és a szerves oldószert. A komponensek elegyítési sorrendje a találmány szerinti eljárás szempontjából nem döntő jelentőségű tényező. A találmány szerinti eljárásban felhasznált komplexképző oldatban a szerves oldószer (aceton, illetve glicerin-formái) és a víz részaránya széles határok között változhat. A komplexképző oldat előnyösen 10—80 térfogat %, célszerűen 20—70 térfogat % szerves oldószert tartalmazhat. A közölt százalékos értékek a komplexképző oldat ossz térfogatára vonatkoznak. A komplexképző oldat általában a szerves oldószerre vonatkoztatva körülbelül 10—75 vegyes%, előnyösen körülbelül 15—50 vegyes% Rafoxanidot tartalmazhat. A komplexképző oldatban a polivinilpirrolidon és a víz aránya általában körülbelül 25—150 vegyes%, előnyösen körülbelül 30—100 vegyes °/0 lehet. A szerves oldószer lepárlásakor kapott vizes oldatot vízzel a megfelelő koncentrációra hígíthatjuk, és közvetlenül felhasználhatjuk gyógyászati célokra. A találmány szerint előállított vizes oldatokat orálisan, injekció formájában vagy infúziós oldatként egyaránt beadhatjuk a betegeknek. A komplex vizes oldatát tartalmazó injekciós készítmények pH-ja előnyösen 8-nál nagyobb érték lehet; az injekciós készítmények optimális pH-értéke 8,4. Az injekciós célokra felhasználandó vizes oldatokhoz a megfelelő pH-érték biztosításához szükséges mennyiségű bázist, például alkálifém-hidroxidokat (előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxidot) adhatunk. Kívánt esetben a találmány szerint előállított vizes oldatokhoz egyéb segédanyagokat, például stabilizálószereket, derítőanyagokat vagy habzásgátló anyagokat is adhatunk. Az injekciós célokra felhasználható vizes oldatok általában 5—15 súly%, előnyösen körülbelül 7,5—12 súly% Rafoxanidnak megfelelő mennyiségű Rafoxanidpolivinilpirrolidon komplexet tartalmazhatnak. Ha a találmány szerinti eljárásban szerves oldószerként acetont használunk fel, előnyösen körülbelül 7,5 súly% Rafoxanidnak megfelelő mennyiségű komplexet tartalmazó vizes oldatot állítunk elő, míg glicerin-formál alkalmazása esetén célszerűen 10 súly'% Rafoxanidnak megfelelő mennyiségű komplexet tartalmazó oldatot alakítunk ki. Ismeretes, hogy a Rafoxanid a májmétely-fertőzések kezelésére alkalmas, igen nagy aktivitással rendelkező állatgyógyászati hatóanyag. E vegyület előállítását a 3 798 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A hatóanyag, igen csekély mértékű vízoldhatósága miatt az állatgyógyászati gyakorlatban ezt a vegyületet eddig nem tudták injekciós készítmény formájában felhasználni. A találmány szerinti eljárás egyszerű és gazdaságos módszert biztosít Rafoxanidot tartalmazó vizes injekciós oldatok előállítására; így ez az eljárás jelentős előrelépést jelent a májmétely leküzdésében. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa A következő összetételű, Rafoxanid-polivinilpirro 1 időn-komplexet tartalmazó oldatot állítjuk elő: Rafoxanid 75 g polivinilpirrolidon 225 g nátriumhidroxid 4,7 g benzilalkohol 10,0 g desztillált víz q.s. ad 1 liter A náíriumhidroxidot 200 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz 400 ml acetont adunk. Ezután az oldathoz keverés, közben 225 g, körülbelül 3000-es molekulasúlyú polivinilpirrolidont, majd 75 g Rafoxanidot adunk. Az elegyet a szilárd anyagok teljes mértékű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
