177869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás garamin és garamin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 177869 Bejelentés napja: 1977. X. 21. (ME—2114) Nemzetközi osztályozás: C 07 H 15/22 Elsőbbsége: 1976. X. 22. (P 26 47 807.9) Német Szövetségi Köztársaság ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1981. VI. 27. Megjelent: 1983. X. 31. Feltalálók: Dr. Paulsen Hans, vegyész, Dr. Stadler Peter, vegyész, Tödter Folkhard, vegyész, Hamburg Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas : Merc Patent Gesellschaft, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás garamin es garamin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás garamin és az (I) általános képletnek megfelelő garamin-származékok előállítására; e képletben az R1 szubsztituensek hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportokat, előnyösen karbobenzoxi-, karbetoxi-, acetil- vagy 2,4-dinitro-fenilcsoportot, az R2 szubsztituensek pedig hidrogénatomot vagy hidroxil-védőcsoportokat, előnyösen acetil- vagy benzilcsoportot jelentenek. A találmány szerinti eljárás termékei sorába tehát az (I) általános képletben R1 és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó garamin, valamint ennek az aminő- és/vagy hidroxilcsoportokon részben vagy teljesen védett származékai tartoznak. A garamin már ismert vegyület, az eljárás védett termékei részben már ismert, részben pedig új vegyületek. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek értékes kiindulási anyagok új félszintetikus aminoglükozid-antibiotikumok előállítására; ezek az új félszintetikus termékek a klinikai gyakorlatban nagy fontosságú gentamicinek rokon származékai. A garamint eddig csak a sziszomicin (0—2,6-diamino-2,3,4,6-tetradeoxi-a-D-glicerohex-4-enopiranozil-(l— 4)-0[3-deoxi-4-C-metil-3-(metilamino)-ß-L-arabinopiranozil-(l—6)]-2-depxi-D-streptamin) részleges hidrolízise útján tudták előállítani. A sziszomicin molekulájából a telítetlen 2,6-diamino-cukor-egység viszonylag könnyen lebasítható és így a megfelelő garamin-egység frplptWreiW. PhhCT. a hidrolízishez kiindulási anyagként rendszerint a penta-N-benziloxikarboníl-sziszomicint alkalmazzák. Az eljárás nagy hátránya, hogy a kiinduló-2 anyagként használt sziszomicin drága és nagy tömegben nehezen hozzáférhető. Az irodalom (vö.: 3. C. S. Perkin 1976, 1088) szerint azonban a garamin nem állítható elő a klinikailag fontos Cr, C2- vagy Cía-gentamicinekből 5 vagy az ezek elegyéből álló természetes gentamicinkomplexből, minthogy egy 2'-aminocsoport jelenléte következtében a purpurozamin-egység glükozid-kötései savas hidrolízissel szemben stabilabbak. A találmány célkitűzését az képezte, hogy egy új és 10 jobb előállítási eljárást találjunk a garaminnak gentamicinből kiinduló előállítására. Ezt a feladatot az alább ismertetendő eljárás megalkotásával oldottuk meg, mely eljárás haladó volta abban áll, hogy egy olcsóbb és könnyebben hozzáférhető kiindulóanyag felhasználásá- 15 val teszi lehetővé gyakorlatilag azonos minőségű végtermék előállítását. Meglepő módon azt találtuk, hogy a gentamicinből (az egyes fentebb említett gentamicinek vagy az ezek elegyét tartalmazó komplex alakjában) savas közegben 20 lefolytatott részleges hasítás útján garamin és garaminszáramzékok nyerhetők, ha oly gentamicin-származékból indulunk ki, amely legalábbis a 2'-helyzetben egy aeilcsoporttal védett aminocsoportot tartalmaz. A gentamicin további funkcionális (amino- vagy hidroxil) 25 csoportjai az eljárás kiindulási vegyületében akár védett, akár védetlen alakban lehetnek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő garaminnak és garamin-származékoknak az előállítására, garamin-egy- 30 séget tartalmazó szacharid-antibiotikumok funkcioná-177869
