177867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált imidazolok előállítására
11 177867 12 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az izopropilamin feleslegét légköri nyomáson végzett desztillálással távolítjuk el, majd a maradékot nitrometánnal eldörzsölve szilárd anyagot kapunk. Szűrés és acetonitrilből végzett átkristályosítás után 0,6 g, 173—173,5 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 3. példa A) 2-Metil-4-(2,3-epoxipropoxi)-benzaldehid előállítása 20 g (0,216 mól) 55 °C-ra felmelegített epiklórhidrinhez hozzácsepegtetjük 9,0 g (0,066 mól) 2-metil-4-hídroxibenzaldehid 40 ml 2,5 n nátriumhidroxid oldattal készült oldatát. Az adagolás befejezése után az oldatot 55 °C-on 3 órán át kevertetjük, majd a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Az olajat ledesztillálva 8,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 160—170 °C/1 Hgmm. B) 2-Metil-4-(3-terc-butílamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid előállítása 8,3 g (0,043 mól) 2-metil-4-(2,3~epoxipropoxi)-benzaldehídhez hozzáadunk 10 g (0,137 mól) terc-butilamint és a kapott oldatot visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 2 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terc-butilamin feleslegét 20 Hgmm nyomáson eltávolítva a kapott maradékot 50 ml 6 n sósav oldattal együtt 5 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd még melegen szilárd nátriumhidroxiddal meglúgositjuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat hexánból átkristályosítva 8,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 82— 84 °C. C) 2-[2-Metil-4-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil)-4-trifiuormetil-imidazoI előállítása 6,26 g (0,046 mól) nátriumacetát-trihidrát 26 ml vízzel készült elegyéhez hozzáadunk 6,26 g (0,023 mól) dibróm-trifluor-acetont. Az oldatot 45 percen keresztül gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadjuk 3,05 g (0,0115 mól) 2-metil-4-(3-terc-butilamino-2- -hidroxipropoxD-benzaldehid 60 ml metanollal készült oldatához, mely 20 ml tömény vizes ammóniaoldatot is tartalmaz. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk. A metanolt 20 Hgmm nyomáson gőz felett eltávolítjuk és a maradékot 3x50 ml kloroformmal kezeljük, majd 50 ml nátriumkarbonát oldatot adunk hozzá. A szerves réteget szárazra pároljuk, majd a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, amikor 1,2 g, 162—164 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 4. példa 2-[4-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-4-fenilimidazol előállítása 5,0 g (0,02 mól) p-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropil)-benzaldehid, 6,04 g (0,04 mól) fenilglioxál-monohidrát, 50 ml tömény vizes ammóniaoldat, 50 ml víz és 200 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk. Az oldatot mindaddig töményítjük (20 Hgmm nyomáson) gőz felett, míg olajos anyagot nem kapunk maradékként, melyet 50 ml nátriumkarbonáttal, majd 3 x 50 ml kloroformmal kezelünk. A szerves réteget szárazra pároljuk és 500 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk gradienses eluálási technikát használva, kloroformmal indulva. A terméket 10% metanolt és 90% kloroformot tartalmazó eleggyel eluáljuk. A végső tisztítást úgy végezzük, hogy a terméket 150 g szilikagél oszlopon hajtjuk át és'20% metanolt és 80% kloroformot tartalmazó eleggyel eluáljuk. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson gőz felett eltávolítva és a maradékot acetonitrilből átkristályosítva 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 176—178 °C. 5. példa A) (S)-4-(3-terc-Butilamino-2-hidroxipropoxi)-benzaldehid előállítása 47 g (0,2 mól) (S)-2-fenil-3-terc-butil-5-hidroximetil-oxazoíidin 75 ml piridinnel készült oldatához részletekben p-toluolszulfonil-kloridot adunk a belső hőmérsékletet 25 és 30 °C között tartva. Az adagolás befejezése után az elegyet 25 és 30 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. 150 ml jeges vizet és 27,6 g káliumkarbonátot adunk hozzá és az elegyet 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, A szerves extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és először 20 Hgmm majd 1 Hgmm nyomáson koncentráljuk, miközben a hőmérsékletet 50 °C alatt tartjuk. A visszamaradó olajat feloldjuk 150 ml N,N-dimetilformamidban és hozzácsepegtetjük 0,2 mól p-hidroxibenzaldehid-nátriumsó 200 ml N,N-dimetilformamiddal készült, visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forralt oldatához. 10 órán át végzett visszafolyatás után a reakcióelegyet először 20 Hgmm, majd 1 Hgmm nyomáson, gőz felett koncentráljuk. A maradékot 5%-os nátriumhidroxid oldattal kezeljük és 3 X100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és a maradékot 500 g, II aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk. A kapott frakciókat betöményítjük és a maradékot 240 °C-on 0,3 Hgmm nyomáson eldesztilláljuk. A kapott 21 g desztillátumot 75 ml 1 n sósav-oldattal kezeljük, 0,5 órán át gőz felett melegítjük, lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes réteg pH-értékét 2%-os nátriumhidroxid-oldattal 10-re állítjuk be, majd 3x100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és olajos anyaggá koncentráljuk, melyből át kristályosítással (hexán) 14,5 g, 60—62 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. B) (S)-2-[4-(3-terc-Butilamino-2~hidroxipropoxi)-fenilj-4-trifluormetil-imidazol előállítása 20,2 g (0,15 mól) nátriumacetát-trihidrát 100 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 20,2 g (0,075 mól) dibrómtrifluor-acetont. Az oldatot 45 percen át gőzfürdőn melegítjük, lehűtjük és hozzáadjuk 12,5 g (0,05 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
