177832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antraciklin glikozidok előállítására
9 177832 10 A III. táblázatban a doxorubicin és a 2,5: 1 ferri-doxorubicin hatását hasonlítjuk össze 1210 leukémiás egérsejt DNA-szintézisére. III. táblázat A DNA-szintézisre gyakorolt inhibitáló hatás %-ban, az antraciklin növekvő koncentrációja esetén Koncentráció Vegyület 0 Janói 3 //mól 5 jumóf 7,5 /./mól 10 ^ól Doxorubicin 0 60 ' 68 ' 75 90 Ferri-doxorubicin (2,5:1) 0 50 70 80 90 A III. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a ferriszármazékok ugyanazt az inhibitáló hatást fejtik ki a DNA-szintézissel szemben, mint az alapvegyületek, tehát megőrzik az antitumor aktivitást, ami a DNA- szintézis inhibitálásán alapul. A IV. táblázatban a doxorubicin és a ferri-doxorubicin toxicitását hasonlítjuk össze. A kísérletet különböző mennyiségű vasat tartalmazó ferri-doxorubicin komplexekkel hajtottuk végre, gondoskodva arról, hogy a vas : doxorubicin arány nagyobb legyen 2:l-nél. Valamennyi minta hasonló eredményre vezetett. A gyógyhatású vegyületeket csupán egyetlen intraperitoneális injekció formájában juttattuk a kísérleti egerek szervezetébe, melyek közül 10 alkotott csoportot és a túlélők számát 8 nap elteltével rögzítettük.. 5 10 15 IV. táblázat A túlélő egerek %-os mennyisége az antraciklinek adagolása után Vegyülitek Dózisok 10 mg/kg 20 mg/kg 1 30 mg/kg 40 mg/kg 50 mg/kg 60 mg/kg Doxorubicin - Ferri-doxorubicin 100 100 ' 60 ! ó | 0 100 100 1 70 ' 0 40 0 30 A kísérletek azt igazolták:, hogy a férri-doxorubícin sokkal kevésbé toxikus, mint a doxorubicin. A II. táblázat adatainak grafikus kiértékelése után azt találtuk, hogy a ferri-doxorubicin átlagos halálos dózisa 47 mg/kg. Az V. táblázat a ferri-doxorubicin terápiás aktivitását mutatja egereken jelentkező P—338 leukémia kezelésében. Ebben a kísérletben olyan ferri-doxorubicint használtunk, amely különböző, az antibiotikumra számítva 2:1-nél nagyobb arányokban tartalmazott vasat. Valamennyi komplex hasonló eredményeket szolgálta- 30 tott. Az átlagos túlélési arányt 10 egérből álló csoporton vizsgáltuk, melyeket 100 000 leukémiás sejttel oltottunk be és a beoltást követő első naptól kezdve növekvő dózisban doxorubicinnel és ferri-doxorubicinnel kezeltünk. V. táblázat Leukémiás egerek átlagos túlélési ideje Dózis (i. p.): Vegyület 0 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 12 mg/kg 24 mg/kg 36 mg/kg Doxorubicin Ferri-doxorubicin 11 nap 11 nap 50 nap 50 nap 48 nap 48. nap 42 nap 42 nap 6 nap 35 nap 4 nap 23 nap Az V. táblázat kísérleti ádataiból látható, hogy a ferrdoxorubicin ugyanazt a terápiás hatást mutatja, mint a doxorubicin, de alacsony toxicitásánál fogva nagyobb dózisokban használható. Miután a doxorubicin a toxicitás korlátozó hatása miatt az emberi szervezetben nem használható a gyógyításhoz szükséges optimális dózisban, a ferri-doxorubicin alacsony toxicitása miatt egyértelmű gyógyászati előnyt mutat. A VI. táblázatban az elektrokardiográfiai változáso„ kát mutatjuk be, melyek közvetlenül azután mutatkoznak, hogy a kísérleti nyulak testébe a doxorubicin és a ferri-doxorubicin (3:1) növekvő dózisait juttattuk intravénás injekciók formájában. A kísérletek azt mutatják, hogy az elektrokardiogram 5Q nem rntitat szignifikáns változásokat ferri-doxorubicin adagolása esetén, míg a változások nagyon intenzivek, ha doxorubieint adagoltunk. A kapott eredmények összhangban vannak azzal a korábbi tapasztalattal, hogy a ferri-doxorubicin nem mutat kardiotoxicitást. VI. táblázat Elektrokardiográfiás változások Dózis: Vegyület S mg/kg 10 mg/kg 15 m/kg ! 20 mg/kg j 30 mg/kg Dpgcjrubicin lapos , } negatív T hullám .. ] T hullám lyrrj-dpxorufoem nines I negatív T j negatív T j széles QRS liuliám széles ÖRS I arritmia j negativ T ' széles QRS Bradi kardiális arriipincs mia szignifikáns változás nélkül
