177817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidrokinazolin-származékok előállítására
3 177817 4 R sóvá átalakított vagy sóvá át nem alakított karboxilcsoportot vagy l képletű csoportot, W 17 képletű csoportot jelent, Rj jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben —O—R9 csoport — ahol R9 szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoporttal, különösen metoxi- és etoxicsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és szek-butilcsoport —, vagy 5 általános képletű csoport — ahol R4 és Rs azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkil-, előnyösen etil-, metil-, izopropil-, szek-butil- és terc-butilcsoport — közül kiválasztott egy vagy több szubsztituens helyettesíthet, vagy piridilcsoport, vagy 4—9 szénatomszámú alkil-, különösen butil-, 2'-metil-propil-, pentil-, 2', 2'-dimetil-propiI-, hexil-, heptil-, 2'-etil-pentil-, nonilcsoport. Ha R; monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, a szubsztituens előnyösen a 2'-heIyzetet foglalja el. Ha R( jelentése egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, előnyösen legalább egy szubsztituens 2' helyzetű. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek például a következők: 6-karboxi-2-(2'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxokinazolin; 6-karboxi-2-(2'-etoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; 6-karboxi-2-(2'-izopropoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxokinazolin: 6-karboxi-2-[2'-(2-etoxi-etoxi)-fenil]-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin ; 6-karboxi-2-(2'-metoxi-5'-metiI-fenil)-3,4-dihidro-4- -oxo-k inazol in: 6-karboxi-2-(3'-etoxi-2'-piridil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; 6-karboxi-2-butil-3,4-dihidro-4-oxo-kinazoIin; 6-karboxi-2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-3,4-dihÍdro-4-oxo-kinazolin; 6-karboxi-2-(2'-ctoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4--oxo-kinazolin: 6-k.iihoxi-2-(2'-izopropoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazoIin: 6-karho\i-2-(2'-butoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4--oxo-kina/olín: 6-karboxi-2-(2’.3'-dietoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo•k inazol in: 6-karboxt-2-( 2 '-etoxi-3 '-met il-fenil )-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin; 6-karbox i-2-( 2 '-et oxi-5 '-met oxi-feniI)-3,4-dihidro-4- -oxo-kinazolin: 6-karboxi-2-(2’-etoxi-5'-propoxi-fenil)-3,4-dihidro-4--oxo-kinazolin: 6-karboxi-2-(2'-metoxi-5'-etoxi-feniI)-3,4-dihidro-4--oxo-kinazolin: 6-karboxi-2-(2'-metoxi-5'-aIIiloxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazoiin; 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-izopropoxi-fenil)-3,4-dihidro--4-oxo-kinazolin; 6-karboxi-2-(2'-etoxi-5'-etil-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin; 6-[2-(N,N-dietilamino)-etoxi-karbonil]-2-(2'-etoxi-3 '-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; 6-[2-(N,N-dimetilamino)-etoxi-karbonil]-2-(2'-etoxi-3 '-metoxí-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin ; 6-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi-karbonil]-2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-kinazolin, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, különösen a nátriumsók és a bázikus észterek (különösen dietil-amino-etanollal, dimetil-amino-etanollal és N-pirrolidinil-etanollal képezett észterek) és az észterek, különösen az etil-, izopropil-, terc-butil-, oktil- és pivaloil-oxi-metil-észter. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R és Rx jelentése a fenti — ciklizálunk, vagy b) valamely III általános képletű vegyületet — ahol R és Rj jelentése a fenti — oxidálunk, vagy c) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R' alkilcsoportot jelent és R és Rx jelentése a fenti — ciklizálunk, és kívánt esetben valamely kapott I általános képletű vegyületet ismert módon észterezünk és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át, vagy kívánt esetben a sót szabad vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületben, amelyben R jelentése karboxilcsoport, ezt a csoportot 1 képletű csoporttá alakítjuk. A II általános képletű vegyület ciklizálását például szobahőmérséklet és mintegy 300 °C között, oldószerek, mint például kisszénatomszámú alifás alkoholok, különösen metanol és etanol, híg ammonium-, nátrium- és kálium-hidroxidoldat, benzol, toluol, xilol, piridin, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, etil-ortoformiát, hangyasav, ecetsav és keverékeik jelenlétében, vagy oldószerek nélkül, szükség esetén dehidratálószerként ecetsavanhidridet, PCl3-ot, POCl3-ot, polifoszforsavat vagy diciklohexil-karbodiimidet használva hajtjuk végre. AIII általános képletű vegyület oxidálását például kálium-permanganáttal acetonban vagy króm-trioxiddal ecetsavban hajtjuk végre 0—30 °C közötti hőmérsékleten. A IV általános képletű vegyület ciklizálását például közömbös oldószerben, mint toluolban és xilolban, körülbelül 50—150 °C közötti hőmérsékleten, savas kondenzálószer, mint például P205 vagy H3P04 jelenlétében hajtjuk végre, A IV általános képletű vegyületben R' előnyösen kisszénatomszámú alkilcsoportot, például 1—6 szénatomszámú alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek ismert módszerekkel más I általános képletű vegyületekké alakíthatók át. Például az olyan I általános képletű vegyület, ahol R észterezett karboxilcsoportot jelent, olyan I általános képletű vegyületté alakítható át, ahol R karboxilcsoportot jelent, lúgos hidrolízis segítségével, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használva, oldószerben, mint vízben vagy kisszénatomszámú alifás alkoholban, szobahőmérséklet és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten; ugyanez a reakció lítium-bromidos kezeléssel dimetil-formamidban, 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten is végrehajtható. Az I általános képletű vegyület, ahol R karboxilcsoportot jelent, olyan I általános képletű vegyületté alakítható át, ahol R észterezett karboxilcsoportot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
