177793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dialkoxi-benzamidok előállítására
11 177793 12 20. példa Pezsgőtabletták készítése 100 g hatóanyagot, 140 g finoman porított citromsavat, 100 g finoman porított nátriumhidrogénkarbonátot, 3,5 g magnéziumsztearátot és szükséges mennyiségű ízesítő anyagot összekeverünk, és a keverékből egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. 21. példa Hosszú ideig ható tabletták 200 g hatóanyagot 50 g sztearinsavval és 50 g kamaubaviasszal összeolvasztunk. Az így kapott keveréket lehűtjük, és legfeljebb 1 mm átmérőjű szemcsékké aprítjuk. Ezután a keveréket 5 g magnéziumsztearáttal keverjük, és a keverékből 305 mg súlyú tablettákat préselünk. Egy tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz. Számos tanulmány szerint a neuroleptikumok antipszichotikus hatása valamely módon összefügg azzal, hogy ezek a gyógyszerek csökkentik az agyban a katecholamin-átvitelt, és specifikusabban ez a hatás a centrális dopamin-receptor blokádnak a következménye, amint azt eredetileg Carlsson ismertette [Acta Pharmacol. 20, 140—144 (1963); J. Neur. Transmission, 34, 125—132 (1973)]. XJgy látszik, hogy a legtöbb antipszichotikus hatású vegyület több dopamin-rendszerre hat az agyban. Feltételezték, hogy az antipszichotikus hatás kapcsolatban lehet a dopamin-receptorok blokádjával a szubkortikálís és kortíkális Iimbikus szisztémákban [1, Pharm. Pharmacol. 25, 346 (1973); Lancet, nov. 6.1027 (1976)], vagy a dopamin-receptorok blokádjával a nigroneostriatátum dopamin-rendszerében [Intem. J. Neurol. 6, 27 —45 (1967)]. A dopamin-receptor blokád tanulmányozására az agyban több módszer áll rendelkezésre. Az egyik módszer alapja az antipszichotikumoknak az a képessége, hogy a dopamin-agonista apomorfin által kiváltott viselkedési hatásokat blokkkolják. Az apomorfin patkányokban és más fajokban jellegzetes szindrómát hoz létre, ez ismétlődő mozgásokban (sztereotip mozgások) és hiperaktivitásban nyilvánul meg, ami valószínűleg az agyban levő dopamin-roceptorok posztszinaptikus aktiválásának a következménye > [J. Pharm. Pharmacol. 19, 627 (1967); J. Neurol. Transmit), 97—115(1977)]. Úgy látszik, hogy a sztereotip mozgások-(rágcsálás, nyaldosás, harapdálás) főképpen a neostriátum szisztéma dopamin-receptorainak az aktiválására jelentkeznek [J. Psychiat. Res. 11, \ (1974)], míg a fokozott helyváltoztatás (hiperaktivitás) főképpen a mezolimbíkus szisztémák (szaglószervi központ, akkumbens központ) dopamin-receptorainak aktiválására következik be [J. Pharm. Pharmacol. 25,1003 (1973)]. Számos tanulmány bizonyította, hogy a neuroleptikumok blokkolják az apomorfinnal előidézett sztereotip mozgásokat, és ez a blokás összefügg a dopaminátvitel blokádjával, amit más módszerekkel mértek, így az antiapomorfin hatás összefügg a dopamin-forgalom változásaival [Eur. J. Pharmacol., 11, 303 (1970)], a dopamin-receptor kötésével [Life Science, 17, 393—*1002 (1976)], és ami a legfontosabb; az antipszichotikus hatással [Nature, 263, 388—341 (1976)]. Kísérleteinkhez 225—215 g súlyú hím Sprague- Dawley patkányokat használtunk. Az állatokat plexi üveg ketrecekben (40 cm hosszú, 25 cm széles és 30 cm magas) figyeltük meg, és a viselkedésüket az apomorfin beadása után 5, 20, 40 és 60 perccel jegyeztük. A vegyületeket injekcióban adtuk be, 60 perccel az apomorfin-hidroklorid (1 mg/kg) beadása előtt, amit szubkután az állatok nyakába injekcióztunk. Azt találtuk, hogy a beadott dózis és a beadás módja igen állandó reakciót biztosít, és a reakció erőssége igen kevéssé változik. A szubkután beadott apomorfin pedig igen állandó hiperaktivitást idéz elő. Közvetlenül az injekció beadása után az állatokat a ketrecekbe helyeztük, mindegyiket külön ketrecbe. A sztereotip mozgások feljegyzését két különböző eljárással végeztük. Az első kiértékelési rendszer módosított változata volt a Costall és Naylor által bevezetett rendszernek (1973). A sztereotip mozgások erősségét 0—3 fokozatta] pontoztuk. Pontszám A sztereotip viselkedés leírása * 1 2 3 0 A viselkedésben nincs változás a sóoldatot kapott kontrollokéhoz, vagy a nyugtatót kapott állatokéhoz hasonlítva. 1 Nem folyamatos szaglászás. 2 Folyamatos szaglászás. 3 Folyamatos szaglászás. Rágcsálás, harapdálás és nyaldosás. A második rendszer alapján feljegyeztük azoknak az állatoknak a számát, amelyek apomorfin által előidézett hiperaktivitást mutattak. Mindegyik csoport 6—8 állatból állt. Sóoldatot kapott kontroll állatokat egyidejűleg mindig alkalmaztunk. Az első kiértékelési rendszerben (0—3 pontszám) az EDS0 értékek azokat a dózisokat jelentik, amelyek 60 perc megfigyelési időszakban a sztereotip mozgások erősségét 50%-kal csökkentik. A második kiértékelést rendszerben az ED50 értékek azokat a dózisokat jelentik, amelyek 60 perc megfigyelési idő alatt a hiperaktivitást mutató állatok számát 50%-kal csökkentik. Az EDS0 értékeket logaritmikus dózis-reakció görbékből számítottuk ki, a 4—6 dózisszintből kapott legkisebb négyzetek módszerével, dózisszintenként 6—8 állattal. A kapott eredményeket a 2. táblázat szemlélteti' A találmány szerint előállított vegyületeket a sulpiride antipszichotikummal [Life Science, 17, 1551—*1556 (1975) ] hasonlítottuk össze. A táblázat adatai azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatásos inhibitorai az agy dopamin-receptorainak. Tekintve azt a képességüket, hogy az apomorfinna előidézett sztereotip mozgásokat és hiperaktivitást is antagonizálják, valószínű, hogy mind a striátum, min a Iimbikus szisztémákban blokkolják a dopammreceptorokat (lásd a bevezető részt). A találmány szerint előállított vegyületek továbbá sokkal hatásosabbak, mint a sulpiride antipszichotikum. Mivel igen fontos összefüggés áll fenn az apomorfin-blokád és a klinikai antipszichotikus hatás között [Nature, 263, 388—(1976) ], igen valószínű, hogy a találmány szerint eoállított vegyületek emberekuél igen erős antipszicho ikus hatást fognak mutatni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
