177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
17 177770 18 rinti LII általános képletű, egyenes szénláncú co-bróm-alkánsavak ismertek, vagy a technika állása szerint ismert módszerekkel állíthatók elő. Az Lili általános képiéin aldehid az LII általános képletű savból állítható elő a technika állása szerint isméit módszerekkel. Például az LII általános képletű sav megfelelő primer alkoholjává redukálható lítium-alumínium-hidrid segítségével, és az így nyert alkohol az Lili általános képletű aldehiddé oxidálható vizes kálium-permanganát oldatban bázissal végzett hevítés útján. A LIV általános képletű ciánhidrint ezután ismert módszerekkel állítjuk elő, például vizes nátrium-cianidoldat alkalmazásával, vagy szulfit addíciós reakció útján. Az LV általános képletű a-hidroxi-alkánsav ezután ugyancsak ismert módszerekkel állítható elő. Például savas körülmények között, dimetil-szulfoxid oldószerben, a visszafolyatás hőmérsékletén végrehajtott hidrolízis előnyösen alkalmazható eljárás. Ezt követően az LVI általános képletű a-keto-alkánsav az LV általános képletű vegyület ismert módszerekkel végrehajtott oxidációja útján állítható elő. Előnyösen alkalmazható erre a célra a Jones-féle reagens. Az LVII általános képletű észter, lehetőleg metilészter, amelyben tehát Rlg jelentése metil-csoport, ezután az LVI általános képletű vegyületből készíthető, lehetőleg az alábbiakban leírt ezüstsó észteresítési módszer szerint. A LVIII általános képletű w-bróm-a-difluor-alkánsavészter ezután fluorozással készíthető, úgy hogy molibdén-hexafluoridot és bórtrifluoridot az LVII általános képletű ketoalkánsav észterrel reagáltatunk. Ez a reakció előnyösen metilén-klorid oldószerben hajtható végre —35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az LIX általános képletű szabad sav ezután az LVIII általános képletű metilészter elszappanosításával állítható elő. Az elszappanosítás előnyösen alkalmazható a jelen találmány PGF-típusú észtereinek elszappanosításaként. Megfelelő módszert szemléltet az E reakcióvázlat, amelynek segítségével előnyösen készíthető valamely 5- -szénatom lánchosszúságú a-difluorsav. Ha a cél egy olyan, a jelen találmány tárgykörébe eső prosztaglandin típusú vegyület előállítása, amelynek karboxi-lánchoszszúsága megegyezik a természetes prosztaglandinokéval, az ebben a reakció vázlatban szemléltetett módszerrel előállított savból az A reakcivázlat szerinti módon előállítható a szükséges Wittig-reagens. A LX általános képletű metil-furoát ismert vegyület, vagy a technika állása szerint ismert módszerekkel előállítható. A fenti reakció céljaira megfelelően használható metilészter formájában, ahol tehát Rig jelentése metilcsoport, A LXI általános képletű tetrahídroszármazék a LX általános képletű vegyületből készül katalitikus hidrogénezéssel. Katalizátorként előnyösen alkalmazható saénhordozós palládium katalizátor. Ezután a LXII általános képletű vegyületet a LXI általános képletű vegyület heterociklusos gyűrűjének egy R)9-COBr általános képletű savbramíddal végzett felhasítása útján készítjük. Ezek a savbromidok ismert vagy a technika állása szerint ismert módszerekkel előállítható vegyüleíek. Előállításuk történhet például a savanhidridnek vízmentes hidrogénbromiddal való reakciója útján. A reakció szempontjából kívánatos, hogy R19 jelentése metíl* csoport legyen. Ezután a LXHI általános képletű vegyületet a LXII általános képletű vegyületből az a-acil-csoport hidrolízisével állítjuk elő, például savas körülmények között, a technika állása szerint ismert módszerrel. A LXIV általános képletű vegyületet ezután a LXI1I általános képletű a-hidroxiészter oxidálása útján készítjük. Ez az oxidáció előnyösen végezhető el Jones-reagens alkalmazásával. Ezután a LXV általános képletű vegyületet a LXIV általános képletű vegyület fluorozásával készítjük el. Erre a célra a fent leírtak szerint molibdén-hexafluoridot vagy bór-trifluoridot használunk. Végül a LXVI általános képletű vegyületet a LXV általános képletű vegyületből az alkilészter elszappanositása útján állítjuk elő, mint azt a fentiekben ismertettük, A Wittig-reagenst ezután akár az LIX, akár a LXVI általános képletű vegyületekböl előállíthatjuk trifenilfoszfinnal való reakció útján. Ennek megfelelően állítjuk tehát elő a XLV általános képletű vegyületet. Mint a fentiekben ismertetésre került, az itt leirt folyamatok savakhoz vagy észterekhez vezetnek. Ha alkilésztert kaptunk, és savat kívánunk előállítani, a prosztaglandin-F technológiájában ismert elszappanosítási eljárásokat alkalmazhatjuk. Az E-típusú prosztaglandinok alkilészterei enzimatikus folyamatokkal alakíthatók át a megfelelő savakká a technika állása szerint ismert módszerekkel. Hivatkozásként lásd E. G, Daniels, Process for Producing an Esterase, 3.761,356 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. Ha savat állítottunk elő és alkilészterrc van szükségünk, az észteresítési előnyösen a savnak és a megfelelő diazo-hidrokarbonátnak egymással való reakciójával hajtjuk végre. Például diazometán használata esetén metilésztereket kapunk. Diazoetán, diazobután és J- diazo-2-etilhexán és diazodekán használata esetén pedig a megfelelő etil-, butil-, 2-etil-hexil- és decilésztcreket kapjuk. A diazo-szénhidrogénekkcl való észteresítés ügy hajtható végre, hogy a diazo-szénhidrogént feloldjuk egy alkalmas inert oldószerben, előnyösen dietil-éterben és az igy kapott oldatot elkeverjük a sav-reagenssel, előnyösen az oldószerrel megegyező vagy attól eltérő inert hígítószerben. Az észteresítési reakció befejezése után az oldószert elpárologtatjuk és az észtert szükség esetén szokásos módszerekkel, előnyösen kromatográfiával tisztítjuk. Előnyösen a sav reagenseket és a diazo-szénhidrogént csak az észteresítési reakció lejátszódásához feltétlenül szükséges ideig, előnyösen körülbelül 1 —10 percig tartjuk egymással érintkezésben a nem kívánatos molekuláris változások kiküszöbölése céljából, A diazo-szénhidrogénck ismert, vagy a technika állása szerint ismert módszerekkel előállítható vegyöletek. Lásd például Organic Reactions, John Wiley and Sons. Inc.» New York, W. Y. Vol. 8, pp. 389 -394 (1954). A sav-vegyületek karboxii részének észteresítésére vonatkozó másik módszer szerint a szabad savat átalakítjuk a megfelelő eziistsóvá, majd ezt a sót egy alkil-jodiddal reagáltatjuk. Alkalmas jodídok például: metil-jodid, etíi-jodíd, butil-jodid, i-butil-jodid, terc-butil-jodid. Az ezüstsók előállítása szokásos módszerekkel történik, például úgy, hogy a savat feloldjuk hideg vizes híg ammónia-oldatban, az ammónia felesleget csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékhoz ezüst-nitrát sztöchiometrikus mennyiségét adagoljuk. A szilárd észtereket szabadon folyó kristályos formává alakítjuk át különböző oldószerekből való kristályosítás útján. Alkalmas oldószerek például: etil-acetát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
