177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
13 177770 14 atomot jelent, majd a Grignard-komplexet hidrolizáljuk. Ebből a szempontból lényeges, hogy Hal jelentése brómatom legyen. Ezt a reakciót a Grignard-reakcióknál használatos eljárással végezzük dietil-étert használva oldószerként, és telített vizes ammónium-klorid oldatot a Grignard-komplex hidrolizálására. Ha 3-hidroxi-vegyületet kívánunk előállítani, a XXXI általános képletű vegyület redukciója bármely ismert ketonos karbonil redukálószerrel elvégezhető, amely nem redukálja az észter- vagy sav-csoportokat, vagy a szén-szén kettőskötéseket, ha ez utóbbi nem kívánatos. Ilyen vegyületek például a fém-bórhidridek, különösen a nátrium-, kálium- és cink-bórhidrid, lítium(tri-terc-butoxij-alumíniumhidrid, fém-trialkoxi-bórhidridek, például a nátrium-trimetoxi-bórhidrid, Iítium-bórhidrid, diizobutil-alumíniumhidrid, és ha a szén-szén kettőskötés redukciója nem jelent problémát, a boránok. Ha a 3-metoxi-vegyületet kívánjuk előállítani, a XXXI általános képletű vegyületet előbb 3-hidroxi-vegyületté redukáljuk, majd ezt a 3-hidroxi-vegyületet éterezési reakciónak vetjük alá úgy, hogy a hidroxi-csoportot metoxi-csoportra cseréljük. Erre a célra diazometán alkalmazható, lehetőleg egy Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát, alumínium-klorid vagy fluor-bórsav jelenlétében. Lásd: Fieser és misai: Reagents for Organic synthesis, John Miley and Sons Ltd., New York, New York (1967) 191. oldal. A reakciót oly módon végezzük, hogy diazometán megfelelő inaktív oldószerrel, lehetőleg dietil-éterrel készült oldatát hozzáadjuk a XXXI általános képletű vegyülethez. A reakció általában körülbelül 25 C hőmérsékleten játszódik le. A 3-helyzetű hidroxi-csoport alkilezésének egy másik módszere valamely alkohollal való reagáltatás bórtrifluorid-éterát jelenlétében. így metanol és bórtrifluorid•éterát reakciójával mintegy 25 °C hőmérsékleten metiléter állítható elő. A reakció célszerűen vékonyrétegkromatográfiával követhető. A 3-helyzetű hidroxi-csoport alkilezésének másik módszere szerint az alkilezendő vegyületet egy alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal reagáltatjuk egy fémoxid vagy -hidroxid, például bárium-oxid, ezüst-oxid vagy bárium-hidroxid jelenlétében. Ezután egy inert oldat, például benzol vagy dimetilformamid adható az elegyhez, A reakciókomponenseket előnyösen összekeverjük és 25—75 °C hőmérsékleten tartjuk. A 3-helyzetű hidroxi-csoport alkilezésének egy újabb módszere szerint a hidroxi-csoportot előnyösen mezíloxi- (azaz metánszulfonát)- vagy toziloxi- (azaz tohtolszulfonát-)-csoporttá alakítjuk át, ezután egy fém■metoxíddal, például kálíum-metoxiddal a mezíloxi- vagy toziloxí-csoportot metoxi-csoporttá alakítjuk át. A mezilátot vagy tozilátot a XXXI általános képletű intermediernek akár metánszulfonil-kloriddal, akár toluolszulfonii-kloriddal piridinben végzett reagáltaíása után nyerjük, Miután a mezilátot és a tozilátot a megfelelő káliumvagy nátrium-metoxíddal piridinben elkevertük, a reakció körülbelül 25 °C-on simán lefolyik. Előnyös a mezí- Mtíal ekvivalens mennyiségű metoxidot alkalmazni a mellékreakciók elkerülése érdekében. A 3-metil-, 3-hidroxí- vagy 3-metoxi-vegyületet mint 3(RS)-epimer elegyet nyerjük. A 3-(RS)-hidroxi epimerek megfelelően különválaszthatok szilikagélkromatográfia útján. Egy másik módszer szerint a 3{RS)-hidroxí epaner elegy rezolválható az A reakcióvázlattal szemel tetett folyamatnak azon a pontján, ahol a jelen találmány prosztaglandin típusú végső vegyületei kerülnek a tudomány állása szerint ismert módon előállításra. Hasonlóképpen, a 3-metoxi cpimerek különválaszthatók, ha a 3-hidroxi epimert az észteresítési reakció előtt elválasztjuk. A 3-metil vegyületek is szétválaszthatok mégpedig előnyösen mint prosztaglandin-tipusú észterek, a vonatkozó epimerekre. A XXXIII általános képletű vegyületek a XXXII általános képletű vegyületekből állíthatók elő egy alkálifém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal metanolban 25 °C-on végzett deacilezés útján. A XXXIV általános képletű vegyület ugyanakkor a XXXIII általános képletű vegyületből készült a hidroxi-csoport hidrogénjének R10 blokkoló csoporttal való helyettesítése útján. A technika állása szerint általánosan ismert blokkoló csoportok alkalmazhatók a jelen találmányban. A találmányunkban alkalmazható R10 blokkoló csoportok közé tartozik: 1. a tetrahidropiranil-esoport, 2. a tetrahidrofuranil-csoport vagy 3. a XLIII általános képletű csoport, ahol Ru jelentése 1—18 szénatomos alkil-csoport, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport, 1—12 szénatomos aralkil-esoport, fenil- vagy egy, kettő vagy három 1—4 szénatomos alkil-csoporttai helyettesített fenil-csoport, ahol Rj2 és Rj3 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, fenil- vagy egy, kettő vagy három 1—4 szénatomos alkil-csoporttai helyettesített fenil-csoport, vagy Rj2 és Rj3 együttesen jelenthet egy —(CH2)a— vagy egy —(CH2>b—O—(OH^e— általános képletű csoportot, ahol „a” jelentése 3, 4 vagy 5, „b” jelentése 1,2 vagy 3 és „c” jelentése 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy „b" és .,e" összege 2, 3 vagy 4, és ahol R4 hidrogénatomot vagy fenil-csoportot jelent. Ha a blokkoló csoport (Rí0) tetrahidropiranil-esoport, a tetrahidropiranil-étert a XXXIII általános képletű vegyületnek 2,3-dihidropiránnal, inert oldószerben, például diklórmetánban, savmegkötőszer jelenlétében történő reagáltatásával állítjuk elő. Savmegkötőszerként például p-toluol-szulfonsav vagy piridin-hidroklorid használható. A dihidropiránt feleslegben, előnyösen a sztöehiometríkus mennyiség 4—40-szcrcsében alkalmazzuk. A reakció általában 15—30 perc alatt befejeződik, ha a hőmérséklet 20—50 5C. Ha a blokkoló csoport tetrahidrofuraiiil, 2,3-dihídrofuránt használunk. Ha a blokkoló csoport egy XL1V általános képletű csoport, ahol Rjj, Ri2, Ru és R14 jelentése a korábban megadott, a megfelelő reagens egy víníl-éter, például izobutil-vinil -éter, vagy bármely Ry—O—C(R 12)—C(R j3KR 14) általános képletű vinil-éter, ahol Ru, R!2, Rj3 és Rl4 jelentése a korábban megadott, vagy egy telítetten ciklikus vagy heterocíklíkus vegyület, például 1-cíklohexán-l-il-metil-éter, vagy 5,6-dihidro-4-metoxi-2H-pirán. Lásd: C. B. Reese és misai: Journal of the American Chemical Society, 89,3366 (1967), Az ilyen viníl-éterck és telítetlen vegyületek reakcióinak körülményei hasonlóak a fenti dihídropiránok reakciókörülményeihez, A XXXV általános képletű vegyület ezután a XXXIV általános képletű lakion redukciója útján kerül előállításra a vinilén telítetienség csökkentése nélkül. Erne a célra diizobutil-alumíniuni-fiídridet használunk. A redukciót előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
