177770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-difluor- prosztaglandin-származékok előállítására
177770 24 módszerrel állíthatjuk elő például a következő vegyületeket: — 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-[3a- vagy 3 ß-hidroxi-4- -(m-trifluormetil-fenoxi)- 1-transz-butenil]- loc-eiklopentánecetsav-y-lakton ; — 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3a- vagy 3 ß-hidroxi-4- -n-butil-l-transz-butenil)-l<x-ciklopentánecetsav-y-lakton; — 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3oc- vagy 3 ß-hidroxi-4,4-difluor-4-butil-l-transz-butenil)-la-ciklopentánecetsav-y-lakton ; —• 3a-benzoiloxi-5oc-hidroxi-2ß-[3a- vagy 3 ß-hidroxi-4- -(l-butenil)-l-transz-butenil]-la-ciklopentánecetsav-y-lakton. 23 5. példa 3<x-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-[3a-hidroxi-(3RS)-3- -metil-4-fenoxi-transz-1 -butenil]- la-ciklopeníánecetsav-y-lakton-és e vegyidet 3 ß-hidroxi epimerje 75 ml tetrahidrofuránban feloldott 1,0 g 3a-benzoil-oxi-5a-hidroxi-2ß-(3-oxo-4-fenoxi-l-transz-butenil)-la-ciklopentánecetsav-y-laktonhoz állandó keverés mellett, —78 °C-on, nitrogénatmoszférában, cseppenként hozzáadunk 15 ml 3 mólos metil-éteres magnézium-bromid-oldatot. Az oldat heterogénné válik. 2 óra elteltével egy éter-ammóniumklorid eleggyel lehűtött aliquot mennyiség (50% etilacetát — Skellysolva B) vékonyrétegkromatografálásával kimutatható, hogy a reakció lejátszódott. A reakcióelegyhez —78 °C-on cseppenként telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. A keletkező elegyet keverés közben felmelegítjük szobahőmérsékletre. Ezután dietil-éterrel és vízzel hígítjuk, kirázzuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes maradékot háromszor extraháljuk dietil-éterrel, a szerves fázisokat egyesítjük, konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a termék kinyerése céljából bepároljuk. A leírt eljárással a XXXI általános képletű ketonokból a XXXVII általános képletű laktonokat állíthatjuk elő. Ily módon készíthetjük el például a következő vegyöleteket: — 3«-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3a- és 3ß-hidroxi-[3RS]-3-metil-4-m-trifluormetil-fenoxi-l-transz-butenil)-la-ciklopentánecetsav-y-lakton; — 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3oc- és 3ß-hidroxi-[3RS]-3-metil-4-n-butil-1-transz-butenil)-lz-ciklopentánecetsav-y-lakton ; — 3a-benzoiloxi-5«-hidroxi-2ß-(3a- és 3ß-hidroxi-[3RS]-3-metil-4-1 -butenil-1 -transz-butenil)- la-ciklopentánecetsav-y-lakton. A leírt eljárást követve, de az 1. példa kiindulási anyagát alkalmazva a megfelelő racém 3-metil-vegyületet kapjuk. 6. példa 3a-Benzoiloxi-5«-hidroxi-2ß-(3a-metoxi-4-fenoxi-transz-1 -butenil)- la-ciklopentánecetsav-y-lakton vagy e vegyület 3ß-metoxi epimerje Lásd az A reakcióvázlatot. A 4. példa szerint előállított XXXII általános képletű a-hidroxi-vegyület 2,0 g-ját, vagy a ß-hidroxi epimer azonos mennyiségét elegyítjük 4,0 g ezüst-oxiddal és 50 ml metil-jodiddal, és az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 68 órán át keverés mellett forraljuk. Az elegyet hűtjük és szűrjük, majd a szűrletet töményítjük mindaddig, amíg 2 g olajos anyagot nem kapunk. Szilikagélkromatográfiás elkülönítés után, amelynek során eluálószerként etil-acetát Skellysolve B-vel készült 35%-os oldatát használjuk, egyesítve azokat a frakciókat, amelyek a vékonyrétegkromatográfiás mérések szerint mentesek a kiindulási anyag maradványaitól és egyéb szennyeződésektől, olajos anyagként a címben megnevezett vegyületet kapjuk. A leírt eljárást követve, de a 4. példa szerint előállított hidroxid-vegyületeket használva kiindulási anyagként a megfelelő XLVI általános képletű metilétereket állíthatjuk elő. így állíthatjuk elő például a következő vegyületeket is: — 3a-benzoiloxi-5oc-hidroxi-2ß-(3a- vagy 3ß-metoxi-4- -[m-trífíuormetíl-fenoxi]-l-transz-butenil)-la-ciklopentánecetsav-y-lakton ; —■ 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2ß-(3a- vagy 3ß-metoxi-4- -[ 1 -butenil]- 1-transz-butenil)- la-ciklopentánecetsav-y-lakton. 6. példa 7. példa 3a,5oc-Dihidroxi-2ß-[3a-hidroxi-3-metiI-(3RS)-4- -fenoxi-transz-l-butenil]-l«-ciklopentánacetaldehid-y-laktol-bisz-(tetrahidropiranil)-éter vagy e vegyület 3 ß-hidroxi-epimerje A) Egy az 5. példa szerint előállított XXXII általános képletű vegyület 1,3 g-ját 22 ml vízmentes metanolban feloldott 0,48 g kálium-karbonáttal keverjük 1 órán keresztül, körülbelül 25 °C hőmérsékleten, majd 15 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 70 ml kloroformban, és 10 ml, 0,5 g kálium-hidrogén-szulfátot tartalmazó vízzel rázzuk össze, majd az összerázást megismételjük konyhasó-oldattal, végül az oldatot betöményítjük. A maradékot átmossuk néhány adag Skellysolve B-vel és szárítjuk; a XXXIII általános képletű vegyületet kapjuk 0,4 g-nyi mennyiségben, melyet azután a továbbiakban a következők szerint dolgozunk fel. B) Az A) reakciólépés szerinti XXXIII általános képletű vegyületet úgy alakítjuk át XXXIV általános képletű vegyületté, hogy 0,8 ml, 10 ml diklórmetánban feloldott dihidropiránnal reagáltatjuk körülbelül 0,03 g piridin-hidroklorid jelenlétében. Körülbelül 2,5 óra múlva az elegyet leszűrjük és töményítjük, amikor a XXXIV általános képletű vegyület 0,6 g-ját kapjuk. C) A cím szerinti vegyületet ezek után a következőképpen állítjuk elő. A B reakcíólépés szerint előállított XXXIV általános képletű bisz-(tetrahidropíranil)-éter 8 ml toluollal készült, —78 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként, állandó keverés mellett, hozzáadjuk diizobutil-alumínium-hidrid toluollal készült 10%-os oldatának 4,8 ml-ét. A reakcióelegyet —78 °C-on további 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
