177757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-származékok előállítására
15 177757 16 900 mg 17«-butiriloxi-21-hexanoiloxi-11 ß-hidroxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-diont a 8. példában leírtakhoz hasonlóan oxidáljuk. A nyersterméket 120 g szilikagélen diklórmetán-aceton-gradienssel (0—12% aceton) kromatografáljuk. így 715 mg 17a-butiriloxi-21-hexanoiloxi-1,4,8-pregnatrién-3,11 ,-20-triont nyerünk. 38. példa 39. példa. 1 g 21-acetoxi-17a-benzoiloxi-llß-hidroxi-l,4,8-pregnatrién-3,20-diont a 8. példában leírtakhoz hasonlóan oxidálunk. A 120 g szilikagélen diklórmetán-acetongradienssel (0—12% aceton) történő tisztítás után 840 mg 21-acetoxi-17a-benzoiloxi-l,4,8-pregnatrién-3,11,20- -triont kapunk, amelyet aceton-hexán-elegyből kristályosítunk át. Olvadáspont: 249 °C (bomlás). 40. példa aj 5 g 17«-benzoiloxi-l 1 ß-fluor-21-hidroxi-9a-kIor-l,4-pregnadién-3,20-diont a 15. példában leírtak szerint ecetsavanhidriddel reagáltatunk. A nyersterméket 500 g szilikagélen hexán-etilacetát-gradienssel (0—40% etil-acetát) tisztítjuk. így 4,9 g 21-acetoxi-17«-benzoiloxi-11 ß-fluor-9a-klör-1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. b) A fenti acetát 700 mg-ját 14 ml hexametil-foszforsav-triamidban 700 mg lítium-kloriddal 17 órán át kevertetjük 40—50 °C hőmérsékletű fürdőben. Jeges vizre Öntés és szokásos feldolgozás után 750 mg nyersterméket kapunk, amelyet 120 g szilikagélen hexán-etilacetátgradienssel (0—40% etil-acetát) tisztítunk. Kihozatal: 370 mg 21-acetoxi-17a-benzoiloxi-llß-fluor-l,4,8-pregnatrién-3,20-dion. Olvadáspont: 236 °C (bomlás). 41. példa a) A 17. példában leírtakhoz hasonlóan 2 g 17«-benzoil-oxi 11 ß-fluor-9a-kl6r-1,4-pregnadién-3,20-diont trimetil-ecetsavanhidriddel reagáltatunk. A nyerstermék tisztítása 250 g szilikagélen hexán-etilacetát-gradienssel (0—40% etil-acetát) történik. így 1,72 g 17«-benzoiloxi-11 ß-fluor-9a-klör-2l -(trimetil-acetoxi)-1,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. b) 1,5 g trimetil-acetátot a 40. példában leírtakhoz hasonlóan lítium-kloriddal kezelünk, és a nyersterméket 160 g szilikagélen hexán-etilacetát-gradienssel (0—40% etilacetát) tisztítjuk. Kihozatal: 780 mg 17a-benzoiloxi-11 p-fluor-21-(trimetilacetoxi)-l,4,8-pregnatrién-3,20- -dion. 42. példa a) 10 g 17a-benzoiloxi-l 1 ß,21-dihidroxi 1,4-pregnadién-3,20-diont 150 ml piridínben 14,2 g ß*benzoil-propionsavval és 6,85 g diciklohexil-karbodiimiddel 144 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. Szokásos feldolgozás után a nyersterméket 2,3 kg szilikagélen diklórmetán-aceton-gradienssel (0—20% aceton) tisztítjuk. Kihozatal: 3,7 g 17a-benzoiloxi-21-(2-benzoil-propionil-oxi)l 1 ß-hidroxi-9a-klor-1,4,8-pregnatrién-3,20-dion. Olvadáspont: 199 °C. b) A fenti vegyület 3,7 g-ját 74 ml hexametil-foszforsav-triamidban 3,7 g lítium-kloriddal 6,5 órán át kevertetjük 80 °C-on. A szokásos feldolgozás után 3,2 g nyersterméket kapunk, amelyet 300 g szilikagélen diklórmetán-aceton-gradienssel (0—12% aceton) kromatografálunk. Kihozatal: 831 mg 17«-benzoiloxi-21 -(2-benzoil-propioniloxi)-l 1 ß-hidroxi-l,4,8-pregnatri6n-3,20-dion. Olvadáspont: 203,5 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű kortikoidok előállítására — ahol X jelentése p-hidroxi-metilén-, ß-fluor-metilön- vagy karbonil-csoport, Y jelentése fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport vagy 1—10 szénatomos aciloxicsoport, és R, jelentése 1—10 szénatomos aciloxicsoport, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű kortikoidból — ahol X, Y és Rj az előbbivel azonos jelentésűek és Z jelentése klóratom vagy brómatom — hidrogén-halogenidet hasítunk ki, adott esetben az Y helyén levő hidroxilcsoportnak egyidejűleg klóratomra cserélésével, vagy b) olyan I általános képletű kortikoidok előállítása céljából — ahol Y jelentése hidroxilcsoport, X és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, — egy III általános képletű ortoésztert —, ahol X a tárgyi körben megadott jelentésű, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése az R, aciloxicsoportnak megfelelő szénhidrogéncsoport — hidrolitikusan hasítunk, majd kívánt esetben az olyan I általános képletű kortikoidok előállítása céljából — ahol X és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, Y jelentése fluoratom, klóratom vagy 1—10 szénatomos aciloxicsoport — egy a) vagy b) eljárásváltozattal kapott la általános képletű kortikoid — ahol X és Rj az előbbivel azonos jelentésűek — 21-helÿzetû hidroxilcsoportját észterezzük vagy fluoratomra vagy klóratomra cseréljük, és/vagy kívánt esetben egy meglevő X ß-hidroxi-metiléncsoportot karbonilcsoporttá oxidálunk. 2. Az1 1. igénypont a) vagy b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-acetoxi-11 ß-hidroxi-21-kl0r-1,4,8-pregnatrÍén-3,20-dion, 17a-benzoiloxi-l 1 ß-hidroxi-21-klor-1,4,8-pregnatrién-3,20-dion, 17«-benzoiloxi-21 -klór-1,4,8 -pregnatrién- 3,11,20- -trion, 21-fluor-l 1 ß-hidroxi-17a-prapioniloxi-l,4,8-pregttatrién-3,20-dion, 17cc-benzoiloxi-l 1 ß-fluor-21-klór-1,4,8-pregnatrién-3,20-dion, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 •8
