177757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-származékok előállítására
3 177757 4 vagy b) eljárásváltozattal kapott la általános képletü kortíkoid — attól X és Rí az előbbivel azonos jelentésnek — 21-helyzetö hidroxilcsoportját észterezzük, vagy fluor- vagy klóratomra cseréljük, és/vagy kívánt esetben egy X P-hidroxí-metiléncsoportot karbonilcsoporttá oxidálunk, A találmány szerinti eljárás aj változata a 3,845,085 sz. amerikai szabadalmi leírásban leírt körülmények közt hajtható végre. Ab) eljárásváltozat kivitelezéséhez olyan reakciókörülmények szükségesek, amilyeneket a 3,152,154 sz. amerikai szabadalmi leírásban és a 23 40 591 sz. és 20 55 221 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokban írnak le. A 21-helyzctű hidroxilcsoportnak fluor- vagy klóratomra történő cserélését a 3,721,686 sz. amerikai szabadalmi leírásból ismert körülmények között lehet elvégezni. A 21-helyzetű hidroxílcsoport észterezése és adott esetben a 1 í-helyzetű hidroxílcsoport oxidációja szintén önmagukban ismert módszerekkel történik, amelyeket például a 3,828,083 sz. amerikai szabadalmi leírásban közölnek. A találmány szerinti kortikoidok, mint már említettük, helyileg alkalmazva erős gyulladásgátló hatással rendelkeznek, szisztemikus alkalmazás esetén azonban csak nagyon gyenge hatásúak. A kortikoidok lokális gyulladásgátló hatása az ismert vasoconstrictio-vizsgáiat segítségével értékelhető. Önkéntes vizsgálati személyek hátán 20-szor egymás fölötti lesznkifásokkal egy 2 cm széles Tcsa-filmmel a bőr szarurétegét fellazítjuk, és ezzel kifejezett vérbőséget idézünk elő. A fellazított területen belül megjelölt 4 cm2 nagyságú mezőkre 50 mg-os kenücskészítményeket viszünk fel. A hatóanyagot nem tartalmazó kenőcsalap szolgál vakpróbaként. A kezeletlen bőrszínértékét 100-nak,a fellazított bőrét 0-nak tekintjük. Hasonlóképpen a vasoconstrictio vizsgálatban is 0 és 100 között értékeljük a bőrszínt. A következő I. táblázatban középértékeket sorolunk fel, amelyek különböző vizsgálati személyek és különböző hátterületek vizsgálataiból erednek. I. táblázat A vasoconstHctio-vizsgálat eredményei ! Kimccntrâ" Vasoconstrictio S/dm dó t X-ban 4t>ra múlva 8 óra múíva I. 6x.9x-Diíluor-il ß-hidroxi«l6a-metil-21-valenloxi-prcgnadién-3,20-dion 0,00001 33% 36% 11. t7«-Bcazoiioxi-Í 1 ß-hidroxi-21-(trimctil-acetoxi)-1,4,8(9)-pregnatrién- 3,20-dion 0,00001 ... - 30% 33% 111. I7«-Acetoxi-21-klór-l 1 ß-hidroxi-1,4,8(9)-pregnatrién-3,20-dion 0,00001 42% 42% ÎV. 21-Klór-Il ß-hidroxi-17oc-propioniloxi-1,4,8(9)-pregnatrién-3,20-dion 0,00001 47% 45% V. 17«-Benzoiloxi-21-k lór-1 lß-hidroxi-1,4,8(9)-pregnatrién-3,20-dion 0,00001 52% 64% Vonatkoztatási anyagként a vizsgálatok során a nagyhatású 6a,9oc-difluor-ll ß-hidroxi-16«-metil-21-vaIeriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion (=Difluocortolon-21-valerianát) szolgált. A táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek még extrém hígításoknál is kiváló gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek szisztemikus hatását az ismert timolízis vizsgálat segítségével határozzuk meg a következőképpen: 70—110 g súlyú SPF-patkányoknak éternarkózisban eltávolítjuk a mellékveséit. Mindig 6 állat alkot egy vizsgálati csoportot, amelyek mindig 3 napig kapnak szájon át adagolva meghatározott mennyiségű vizsgálati anyagot. A negyedik napon az állatokat leöljük, és meghatározzuk timusz-súlyukat. A kontroli-állatokat azonos módon kezeljük, azonban vizsgálati anyagot nem tartalmazó benzil-benzoát/ricinusolaj-elegyet kapnak. A kapott timusz-súlyokból szokásos módon meghatározzuk azt a vizsgálati anyagmennyiséget, amelynél 50%-os timolízist figyelhetünk meg. Továbbá meghatározzuk a szisztemikus hatást az adjuváns-ödéma-vizsgálat segítségével a következőképpen: 130—150 g súlyú SPF-patkányoknak a jobb tótsó lábukba gyulladásgóc előidézése céljából 0,1 ml 0,5%-os Mycobacterium butiricum-szuszpenziót (amely az amerikai Difco cégtől szerezhető be) fecskendezünk. A befecskendezés előtt megmérjük a patkányok mancstérfogatát. A befecskendezés után 24 órával az ödéma kiterjedésének meghatározása céljából a mancstérfogatot ismét meghatározzuk. Végül a patkányoknak szájon át különböző mennyiségű vizsgálati anyagot adunk 29% bcnzil-benzoátból és 71% ricinusolajból álló elegyben oldva. További 24 óra múlva a mancstérfogatot újból meghatározzuk. A kontroli-állatokat hasonló módon kezeljük, azzal a különbséggel, hogy ezeknek vizsgálati anyagot nem tartalmazó benzil-benzoát/ricinusolaj-elegyet fecskendezünk be. A megmért mancstérfogatokból szokásos módon meghatározzuk azt a vizsgálati anyagmennyiséget, amely ahhoz szükséges, hogy a talpödéma 50%-os gyógyulását eredményezze. Összehasonlító anyagként ezekben a vizsgálatokban ismét a Difluocortolon-21-valerianátot használjuk. Az ezen vizsgálatokban kapott eredményeket a következő 2, táblázatban soroljuk fel. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek csak csekély szisztemikus mellékhatásokkal rendelkeznek. Az új vegyületek a galenusi gyógyszerészeiben szokásos hordozókkal kombinálva kontakt dermatitisz, különböző fajta ekcémák, neurodermatózisok, erythro* dermia, égést sérülések, pruriíis vulvae et ani, rosacea, erythematodes, cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére alkalmasak. A gyógyszerkülönlegességek elkészítése szokásos módon történik, amennyiben a hatóanyagot megfelelő adalékokkal a kívánt alkalmazási formákká, például oldatokká, öblítőszerekké, kenőcsökké, krémekké vagí tapaszokká alakítjuk. Az így formázott gyógyszerekben a hatóanyag-koncentráció az alkalmazási formától függ-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
