177734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triptamin és származékai előállítására
5 177734 6 a HI képletű y-klór-butiraldehid izolálása nélkül a IV általános képletű fenilhidrazinnal reagáltatni. Vizsgálataink szerint az V általános képletű fenilhidrazon-származék átalakítása triptaminná az irodalomban ismertetett eljárásokhoz képest hozamnövekedéssel jár, ha a reakciót zárt rendszerben és/vagy emeltebb hőmérsékleten és ennek megfelelően rövidebb ideig végezzük, továbbá ha a reakcióelegy pH-értékét valamilyen puffer-anyag hozzáadásával gyengén savas tartományban, pH: 3,5—6 értéken tartjuk. Pufferként valamilyen gyenge vagy szervetlen savból és valamilyen erős bázisból készített sót, illetve savanyú sót használunk. Ilyen sók lehetnek például az 1—6 szénatomos alifás karbonsavak alkálifémsói, mint amilyen a nátriumformiát, nátriumacetát, nátriumpropionát, egyéb szerves savak alkálifémsói, mint amilyen a dinátriumcitrát ; szervetlen savak alkálifémekkel alkotott sói, savanyú sói, illetve ezek keverékei, mint amilyen a dinátriumhidrogénfoszfát és a nátriumhidrogénfoszfát 1: 1 mólarányú keveréke, a nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, ammóniumhidrogénkarbonát stb. Az említett puffer anyagok alkalmazásával elérhető, hogy a reakcióelegy savassága csökkenjen, a reakció enyhén savas tartományban menjen végbe, és ezáltal csökkenjen az indol-vázból adódó és az ilyen típusú reakcióknál gyakran fellépő kátrányosodás mértéke, mely a fenti módon szinte teljesen visszaszorítható. Az V általános képletű fenilhidrazon gyűrűzárását heterogén fázisban végezzük, mely egyrészt a redukciónál alkalmazott apoláris oldószerből, másrészt vízből és valamilyen protikus poláris oldószerből áll. Protikus poláris oldószerként elsősorban 1—6 szénatomos alifás alkoholokat, mint amilyen a metanol, etanol, a propanolok stb., az etilénglikol-származékok, mint amilyen a dietilénglikol-monometiléter, celloszolv, metilcelloszolv, etilénglikol-monometiléter stb., használhatunk. A heterogén fázisú reakció a szennyezések elválasztása szempontjából előnyös, mivel az I általános képletű triptamin-származék hidrogénkloridja a vizes fázisban, a kátrányos melléktermékek a toluolos fázisban helyezkednek el. A reakcióparaméterek fenti megválasztásával a szennyezések a terméktől jól elkülöníthetők és lúgosítás hatására kristályos I általános képletű triptaminszármazékokat sikerül előállítani, nincs szükség nagy veszteséggel járó tisztítási műveletekre: átkristályosításra vagy a nehezen kivitelezhető frakcionált desztillációra. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű triptamin-származékokat lényegesen magasabb kitermeléssel állíthatjuk elő, mint az a korábbi irodalmi helyeken ismertetésre került. A találmány szerinti eljárásban a triptamin kitermelése y-klór-vajsavkloridra számítva 77%-a, fenilhidrazinra számítva 83%-a az elméletinek, szemben az irodalomban leírt 31—32%-kal, illetve 70—-72%-kaI. A helyettesített tríptamin-származékok esetén ismeretes, hogy a Fischer-féle indol-szintézis csak a para-helyzetben szubsztituált fenilhidrazinok esetén ad jó kitermeléssel egyértelmű terméket. Azonban, ha a para-helyzetű szubsztituens elektron küldő csoport, mint amilyen a metoxi-csoport, máris erősen csökken a kitermelés. A találmány szerinti eljárás azonban ilyen esetben is hasonlójellegű hozamnövekedést eredményez az eddig ismert eljárásokhoz képest. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül: 1. példa Triptamin 70,5 g (0,5 mól) y-klór-vajsavklorid, 6 mg tiokarbamid, 1,25 g 10%-os csontszenes palládium és 375 ml abszolút toluol nitrogén atmoszférában bemért elegyét áramló rendszerben 80 °C-on hidrogénezzük. A reakció folyamán képződő gázelegyet meghatározott mennyiségű 2n nátriumhidroxid-oldatot tartalmazó adszorberbe vezetjük. A reakció beindulását a sósav, illetve a sóképződés jelzi az adszorberben. Indikátorként fenolftaleint használunk, melynek elszíntelenedése esetén az adszorberbe újabb adag meghatározott mennyiségű 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, ezáltal a redukció időbeni lefutását követhetjük. Ha a lúgfogyás 2 ml/óra alá csökken (ez körülbelül 3—4 óra), a hidrogénezést leállítjuk. A sósavképződés alapján elért konverzió 95—98%-a az elméletinek. A reakcióelegyet ezután hütjük, nitrogénnel átöblítjük, a katalizátort szűrjük és kevés toluollal mossuk. így 410—420 ml oldatot kapunk, amely gázkromatográfiás vizsgálat szerint 49—50 g y-klór-butiraldehidet tartalmaz, a kitermelés az elméleti 93 —94%-a. A kapott toluolos reakcióelegyhez 51,5 g (0,466 mól) fenilhidrazint adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás úton ellenőrizzük (Kieselgel 60 Alufólia, benzol-metanol = 3 : 1, előhívás jóddal). Amikor a reakcióelegy már nem tartalmaz fenilhidrazint, saválló autoklávba töltjük, és 150 ml metanolt, 150 ml vizet és 31,2 g nátriumacetát-trihidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 95 °C-on 5 órán át reagáltatjuk (a belső nyomás: 2,2—2,4 atm), majd a reakcióelegyet lefúvatjuk. A két fázisú reakcióelegyet 45 °C-on elválasztjuk. Az alsó vizes-metanolos fázisból a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 300 ml 45 “C-os vízben oldjuk, 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük, 150 ml kloroformmal extraháljuk, végül a vizes fázist hűtés közben 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal (körülbelül 60 ml) erősen meglúgosítjuk. A triptamin csaknem fehér mikrokristályok formájában válik ki. A vizes szuszpenziót szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 63 g csaknem fehér kristályos triptamint állítunk elő. A kitermelés a fenilhidrazinra számítva az elméleti 84%-a. a y-klór-vajsavkloridra számítva az elméleti 78%-a. Olvadáspont: 118—119 C. (írod. op.: 119 — 120 C.) A kapott termék 98,5%-os triptamin-tartalmú (titrímetriásan meghatározva). 2. példa Triptamin Az 1. példában leírtak szerint járunk cl azzal a különbséggel, hogy a hidrogénezést 70 C-on végezzük. A redukció 5—6 óra alatt játszódik le. A reakcióelegy gázkromatográfiásán meghatározott y-klór-butiraldehid tartalma az elméleti 92—93%-a. A reakció második lépését, az intramolekuláris gyűrű-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
