177730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észterek előállítására
9 177730 10 12. példa (+)-Apovinkaminsav-etilészter 60 g száraz ezüstkarbonát/celit reagenst, 600 ml abszo- 5 lút toluolt és 15 g (—)-cisz-la-etil-l-(2'-hidroxi-2'-etoxikarbonil)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint 5 órán át argon atmoszférában forralunk. A reakció lefutását az 1. példában ismertetett módon 10 vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Ha a reakció már végbement és a kiindulási anyagot már nem tudjuk kimutatni, a reakcióelegy csak (-f)-vinkaminsav-etilésztert és (—)-epivinkaminsav-etilésztert tartalmaz. Ekkor a reakcióelegyből 80 °C hőmérsékleten az ezüstkar- 15 bonát/celit reagenst kiszűrjük és 90 ml toluollal mossuk. A mosófolyadékot a toluolos anyalúggal egyesítjük és a toluolos oldathoz 15 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet fél órán át forraljuk, miközben a rendszerből a keletkezett vizet Marcuson 20 feltéttel azeotróp elegy formájában desztillációval eltávolítjuk. A reakció lefutását az 1. példában ismertetett módon vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A dehidratálás után kapott toluolos oldatot szobahőmérsékleten 450 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldat- 25 tál mossuk. Ezután a toluolos oldatot háromszor 450 ml 0,25 n vizes sósav-oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes savas oldatok pH-ját tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 3 értékre állítjuk, majd az oldatot 1,5 g szénnel derítjük. A derített oldat pH-ját tömény vi- 30 zes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre állítjuk. Az így kapott bázikus kémhatású oldatot háromszor 180 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános oldatokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A diklórmetános szűrletet körülbelül 35 20—-30 ml-re betöményítjük, majd a betöményített maradékhoz 120 ml 96%-os etanolt adunk. Ezt követően az etanolos oldatot is vákuumban körülbelül 20—30 ml-re töményítjük be. A maradékot 1 órán át 0 °C hőmérsékleten hűtjük, a kivált terméket szűrjük, 10 ml 96%-os eta- 40 nollal mossuk. így 9,6 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 67,6%. Olvadáspont: 145—147 °C. Anyagtartalom (perklórsavas titrálással): 99,8%. 45 Md = + 148,2° (c=l, kloroformban). 13. példa 50 (+)-Apovinkaminsav-etilészter 60 g száraz ezüstkarbonát/celit reagenst, 600 ml abszolút toluolt és 15 g (—)-cisz-l<x-etil-l-(2'-hidroxi-2'-etoxikarbonil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo- 55 [2,3-a]kinolizint 5 órán át argon atmoszférában forralunk. A reakció lefutását az 1. példában ismertetett módon vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Ha a reakció már végbement az ezüstkarbonát/celit reagenst kiszűrjük és 90 ml toluollal mossuk. A mosófolyadékot a toluolos anyalúggal egyesítjük és a toluolos oldathoz 15 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet fél órán át forraljuk, miközben a rendszerből a keletkezett vizet Marcuson feltéttel azeotrop elegy formájában desztillációval eltávolítjuk. A reakció lefutását az 1. példában ismertetett módon vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Amikor a reakció lezajlott, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 450 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk, majd ugyanilyen térfogatú vízzel mossuk. A toluolos oldatot szilárd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékhoz 120 ml 96%-os etanolt adunk és az oldatot vákuumban körülbelül 20—30 ml-re töményítjük. A kivált kristályokat 1 órán át 0 °C hőmérsékleten hűtjük, majd szűrjük és 10 ml etanollal mossuk. így 10,4 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 73,5%. Olvadáspont: 145—147 °C. Anyagtartalom (perklórsavas titrálással): 98,6%. Md = +142° (c== 1, kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás nagytisztaságú la és/vagy Ib általános képletű apovinkaminsav-észterek — mely képletben R jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport —előállítására valamely Illa és/vagy IÍIb általános képletű vinkaminsav-észter és/vagy IVa és/vagy IVb általános képletű epivinkaminsav-észter — mely képletekben R jelentése a fentiekben az la és Ib általános képletnél megadottal egyező — dehidratálása útján, azzal jellemezve, hogy a dehidratálást valamely vízzel nem elegyedő, a vízzel azeotrop elegyet képező oldószerben, vízzel azeotrop elegy képzésére alkalmatlan, a dehidratálás hőmérsékletén nem-illékony, K^g 10-2 disszociációs állandójú erős szerves sav jelenlétében végezzük, mimellett a reakció folyamán képződött vizet azeotrop elegy formájában a reakcióelegyből desztillációval folyamatosan eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként egy, adott esetben halogénezett, aromás, benzolsorbeli szénhidrogént használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős savként valamilyen aromás szulfonsavat, illetve karbonsavat használunk. 2 lapon 8 képlettel A kiadásért féld: a Közgazdasági él Jogi Könyvkiadó igazgatója 83.6796.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
