177727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-halogén-1-alkil-hexahidro-indolo(2,3-a)kinolizin származékok előállítására
3 177727 4 séből származó viselkedési rendellenességek kezelésére alkalmas 10-bróm-vinkaminsav-észterek előállítására szolgáló eljárásnak. Az I általános képletű vegyületekből 5 lépéses szintézissel állíthatjuk elő a 10-bróm-vinkaminsav-észtereket. Az I általános képletű új vegyületekhez viszonylag legközelebb álló rokon vegyületek a 2 458 164 sz. NSZK- beli, illetve az 1 435 573 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az előbbi az 1-helyzetben még egy 2-metoxipropénsav-metilészter láncot is tartalmazó, a találmány szerinti eljárástól teljesen eltérő módon előállított közbenső termék, az utóbbi pedig a D-gyűrűben acilamino-oldalláncot tartalmazó hipotenzív hatású oktahidro-származék. A találmány szerinti eljárás II általános képletű kiindulási anyagai a kereskedelemben kaphatók, a III általános képletű vegyületeket pedig E. Fischer, M. Bergmann: A. 398, 120 (1913) cikkében ismertetett módon állíthatjuk elő. A II általános képletű vegyületek — mely képletben X jelentése a fenti — diazotálását valamely erős szervetlen sav, célszerűen tömény vizes oldatában, előnyösen tömény vizes sósav-oldatban egy alkálifémnitrittel, előnyösen nátriumnitrittel, —10 C° és +5 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti módon előállított II általános képletű vegyület diazóniumsó oldatát reagáltatjuk a III általános képletű vegyülettel — mely képletben R2 és Y jelentése a fentiekben megadottakkal egyező. A reakciót valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük. Ilyen oldószer lehet például valamilyen 1— 6 szénatomos alkanol, mint amilyen az etanol. A reakciót célszerűen valamilyen alkalikus szer, például egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a káliumhidroxid, nátriumhidroxid stb. hajtjuk végre. Előnyösen az alkalmazott alkalikus szernek az alkalmazott oldószerrel készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. A fenti reakcióval kapott új IV általános képletű fenilhidrazon-származék — mely képletben R2, X és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — cisz-transz izomerelegy. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében a terméket a reakcióelegytől való előzetes elkülönítés és izomerekre bontás nélkül tovább alakíthatjuk, hiszen mindkét izomer egyformán ugyanazon V általános képletű termékké alakul — mely képletben R2, X és Y jelentése a fentiekben megadottakkal egyező. AIV általános képletű vegyületek V általános képletű vegyületekké történő gyűrűzárását emeltebb hőmérsékleten, körülbelül 40—180 °C között végezzük. A gyűrűzárási reakciót előnyösen valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például valamilyen 1—6 szénatomos alkanolban, célszerűen n-butanolban, adott esetben kevés víz jelenlétében, hajtjuk végre. A fenti módon kapott V általános képletű vegyületeket két úton alakíthatjuk át a megfelelő VI általános képletű triptamin-származékká — mely képletben X jelentése az előzőekben megadottal egyező. Az egyik módszer szerint az V általános képletű észtereket először alkalikus hidrolízisnek vetjük alá, így az ugyancsak V általános képletű karbonsavakat — mely képletben R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése a fenti — állítjuk elő, majd ezeket a karbonsavakat savas közegben dekarboxilezzük. Az alkalikus hidrolízis valamilyen szervetlen bázis, célszerűen egy alkálifémhidroxid, mint amilyen a káliumhidroxid vagy a nátriumhidroxid, alkalmazásával hajtjuk végre. Az alkalikus hidrolízist egy oldószerben célszerűen vizes 1—6 szénatomos alkanolban, például etanolban folytatjuk le. A reakciót emeltebb hőmérsékleten, előnyösen az elegy forrási hőmérsékletén végezzük. A hidrolízis néhány óra alatt végbemegy. A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módja értelmében az V általános képletű észtereket savas közegben egy lépésben hidrolizáljuk és dekarboxilezzük. Savként valamely erős szervetlen savat, például kénsavat használunk. A reakciót célszerűen vizes közegben hajtjuk végre, előnyösen 10—20%-os vizes kénsav-oldatban, emeltebb hőmérsékleten, célszerűen az elegy forrási hőmérsékletén, néhány óra alatt. A fenti módon kapott VI általános képletű triptaminszármazék és VII általános képletű pentanolid-származék reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük. Oldószerként előnyösen egy aromás szénhidrogént, mint amilyen a xilol, toluol, benzol, használhatunk. A reakciót emeltebb hőmérsékleten, célszerűen az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 2—6 óra. A fenti módon kapott új VIII általános képletű vegyületet — mely képletben Rt és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező —• a találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében a reakcióelegytől való elkülönítés és tisztítás nélkül viszszük tovább a következő reakciólépésbe. A VIII általános képletű vegyületek gyűrűzárását valamely vízzel reagáló foszfor-vegyülettel, majd azt követően valamely bázissal végezzük. Vízzel reagáló foszforvegyületként a foszfornak oxigénnel és/vagy halogénnel alkotott egy vagy több vegyiiletét — a foszfor oxigénnel alkotott vegyülete esetében előnyösen valamely halogén vagy hidrogénhalogenid jelenlétében — alkalmazzuk, mint például a foszforpentakloridot, foszfortrikloridot, foszforoxikloridot, foszforpentoxidot sósav jelenlétében, foszfortrioxidot bróm jelenlétében. A foszfor-vegyületet alkalmazhatjuk ekvimoláris mennyiségben vagy előnyösen feleslegben, mely utóbbi esetben a reakció befejezése után a foszforvegyület feleslegét eltávolítjuk, például vizes vagy alkoholos forralással. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a VIII általános képletű vegyületet valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, oldószerként például egy halogénezett szénhidrogént, előnyösen kloroformot, széntetrakloridot, diklóretánt, triklórmetilént, tetraklóretánt, klórbenzolt, vagy folyékony reagens alkalmazása esetén a reagens feleslegét alkalmazhatjuk, és valamely vízzel reagáló foszforvegyülettel 50—250 °C-on, előnyösen 110—160 °C-on reagáltatjuk. A foszfor-vegyülettel végzett reakció után a reakcióelegyhez valamely bázist adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, vagy emelt hőmérsékleten, előnyösen SOSO °C között, vagy a rendszer forráspontján keverjük. Bázisként alkáliföldfémek és alkálifémek hidroxidjait, vagy lúgosán hidrolizáló alkálifémsókat, mint például nátriumhidroxidot, káliumkarbonátot, káliumhidroxidot, kalciumhidroxidot, báriumhidroxidot, nátrium' karbonátot, trinátriumfoszfátot használhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
