177722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-amino-morfinszármazékok előállítására
19 177722 20 letek opiát-receptor agonisták és egyebek között klinikailag alkalmazhatók mint fájdalomcsillapítók, antipszichotikus fájdalomcsillapítók és hasmenéscsökkentő szerek. A fenti agonista-próbában a 84. példa szerint előállított termék EDS0 értéke szubkután alkalmazás esetén 0,00053 mg/kg (e próbában a morfin szubkután ED50 értéke 0,66 mg/kg). A gyógyszerkészítményeket orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. Az orális készítmények kapszulák, tabletták, szemcsék vagy folyadékok, mint elixírek, szirupok vagy szuszpenziók lehetnek. A tabletták valamely I általános képletű hatóanyagot (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját) tablettakészítésre alkalmas töltőanyagokkal együtt tartalmazzák. E töltőanyagok közömbös hígítók lehetnek, mint kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, szacharóz vagydextróz; szemcsésítő és széteséstelősegítő anyagok, mint keményítő; kötőanyagok, mint keményítő, zselatin, polivinilpirrolidon, vagy arabmézga; és síkosítószerek, mint magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A kapszula-formájú készítmények a hatóanyagot közömbös szilárd hígítóval, mint kalcium-foszfáttal, laktózzal vagy kaolinnal elkeverve tartalmazzák kemény zselatinkapszulában. A rektálisan alkalmazandó készítmények kúpok, amelyek a hatóanyagon kívül töltőanyagokat, mint kakaóvajat vagy végbélkúp-viaszt tartalmaznak. A parenterálisan alkalmazott gyógyszerek steril készítmények, mint például vízzel, konyhasóoldattal, pufferezett sóoldattal vagy polihidroxi-alkoholokkal, mint polipropilénglikollal vagy polietilénglikollal készült oldatok. A kényelem és az adagolás pontossága érdekében a készítményeket előnyösen dózisegység alakjában alkalmazzuk. Orális alkalmazáshoz a dózisegység 0,1—-10 mg I általános képletű hatóanyagot vagy ezzel egyenértékű mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható sót tartalmaz. A parenterális dózisegység 0,01—10 mg/ml I általános képletű vegyületet (vagy sót) tartalmaz. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű morfinszármazékok — ahol R2 metilcsoportot vagy Ar-(1—5 szénatomszámú) alkilcsoportot; R3 hidrogénatomot, 1—12 szénatomszámú alkil-, előnyösen 5—8 szénatomszámú alkilcsoportot, 3—8 szénatomszámú alkenil-, (3—7 szénatomszámú) cikloalkil-(l—4 szénatomszámú) alkil-, Ar-(1— 5 szénatomszámú) alkil- vagy Ar-(3—5 szénatomszámú) alkenil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy R3 nem tartalmaz—CH=CH—rendszert a 14-helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódva ; R4 hidrogénatomot, 1—8 szénatomszámú alkilcsoportot vagy —COR7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 hidrogénatom, 1—11 szénatomszámú alkil-, 2— 7 szénatomszámú alkenil-, Ar-, Ar-(1—5 szénatomszámú) alkil-, Ar-(2—5 szénatomszámú) alkenil-, 3—8 szénatomszámú cikloalkil- vagy (3—8 szénatomszámú) cikloalkil-(l—3 szénatomszámú) alkil-csoport; Ar fenilcsoportot vagy halogénatommal, 1—3 szénatomszámú alkilcsoporttal, hidroxil- vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent; R5 hidrogénatomot és R6 hidroxilcsoportot jelent; vagy R5 és R6 együtt oxigénatomot jelentenek ; a szaggatott vonal tetszőlegesen jelenlévő kettőskötést jelent — és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, R4, R5, R6 és a szaggatott vonal jelentése a fenti —, vagy annak egy dimetilketálját bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal reagáltatunk —50° és 0 °C közötti hőmérsékleten, vagy b) a 14-béta-amino-morfinon előállítására a 14-béta-nitro-kodeinont vagy ennek dimetil-ketálját metilén-kloridban bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal reagáltatjuk —50° és 0 °C közötti hőmérsékleten és a képződött 14-béta-nitro-morfinont nátrium(I)-ditionittal redukáljuk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 hidrogénatomtól eltérő jelentésű és R2, R3, R5 és R6 a tárgyi körben megadott, egy keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol R4 hidrogénatomot jelent és R2, R3, R5 és R6 a tárgyi körben megadott, valamely R8X általános képletű szerves halogeniddel — ahol R8 megegyezik R4 tárgyi körben megadott jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő jelentésű és X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent —, vagy egy (R7C0)20 általános képletű acil-anhidriddel vagy egy R7COCl általános képletű acil-kloriddal — ahol R7 a tárgyi körben R4 jelentésénél megadott — reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amely a tetszőleges kettőskötést nem tartalmazza, egy keletkezett I általános képletű vegyületet — amely a tetszőlegesen jelenlevő kettőskötést tartalmazza és melyben R2, R3, R4, R5 és R6 a tárgyi körben megadott — katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás változat foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 és R6 együtt oxigénatomot jelent, a szaggatott vonal, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, R4 és a szaggatott vonal az 1. igénypontban megadott jelentésű és R5 és R6 egyaránt metoxícsoportot jelent — bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal reagáltatunk —50° és 0 °C közötti hőmérsékleten. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót klórozott alifás szénhidrogén jelenlétében hajtjuk végre. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy klórozott alifás szénhidrogénként metitón-kloridpt használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
