177718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantoin-származékok előállítására
9 177718 10 Md°= +71,8° (c=l metanolban). Analízis CnH9FN202S képletre: számított: C 52,37; H 3,60; N 11,11%, talált: C 52,19; H 3,44; N 10,94%. A félretett (B) szűrletet vákuumban betöményítjük és a keletkező kristályos maradékot ezt követően 50 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,6 g l-ó'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion-I-brucin-sót kapunk, amelyet etanolát alakjában különítünk el tiszta termékként. Op. 120—124 C°. Analízis: C,jHgFN202S.C23H26N204.C2H5OH képletre: számított: C 62,40; H 5,97; N 8,09%, talált: C 62,21; H 5,94; N 8,09%. Ezt a diasztereoizomert (op.= 120—124 C°) ezután 100 ml etilacetáttal és 200 ml 1 n vizes hidrogénkloridoldattal együtt rázzuk, majd a keletkező szerves réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A 190 mg maradékot 10 ml etanolból átkristályosítjuk, majd ismét átkristályosítjuk etilacetát/n-hexán-elegyből és így 64 mg (5,8%) tiszta 1-6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-diont kapunk. Op. 223—225 C°. [«]“'= —73,8° (c=l metanolban). Analízis CuH9FN202S képletre: számított: C 52,37; H 3,60; N 11,11%, talált: C 52,37; H 3,66; N 11,00%. 3. példa Az 1. példa szerinti termék, a d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion nátriumsóját képezzük oly módon, hogy a vegyületet mólegyenértéknyi mennyiségű vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk és az elegyet fagyasztva szárítjuk. Ily módon a hidantoin kívánt alkálifémsóját kapjuk amorf por alakjában, amely szabadon oldható vízben. Hasonló módon készíthetjük el a kálium- és lítiumsót is, például a 2. példa szerinti d-6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion alkálifémsóit. 4. példa A 2. példa szerinti d-6-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion kalciumsóját készítjük el oly módon, hogy a vegyületet egyenértéknyi mennyiségű vizes kalciumhidroxid-oldatban oldjuk és az elegyet fagyasztva szárítjuk. A megfelelő magnéziumsót hasonló módon állítjuk elő, de nem csupán ennek a vegyületnek, hanem valamennyi — találmány szerinti eljárással előállítható — vegyületnek, így az 1. példa szerinti d-6'-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazoIidin]-2',5'-dionnak az alkálifémsóit is előállíthatjuk ily módon. 5. példa Valamely száraz, szilárd gyógyszerészeti készítményt égy állítunk elő, hogy a következő, súlyrészben megadott, anyagokat összekeverjük: d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dión 50 nátriumcitrát 25 algínsav 10 polivinilpirrolidon 10 magnéziumsztearát 5 A száraz kompozíció elkészítése után tablettákat sajtolunk a keletkező elegyből. Mindegyik tabletta olyan méretű, hogy 200 mg hatóanyagot tartalmaz. Hasonló módon készíthetünk 25, 50 és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat is, ha megfelelő mennyiségű hidantoinvegyületet használunk. 6. példa Száraz, szilárd gyógyszerkészítmény, úgy állítjuk elő, hogy a következő anyagokat, súlyrészben mérve, összekeverjük : d-6'-fluor-spiro-[imidazoIidin-4,4'-tiokroman]-2,5- -dion 50 kalciumkarbonát 20 polietilénglikol, átlagos mólsúly 4000 30 A száraz, szilárd keveréket alaposan összekeverjük és így olyan porított terméket kapunk, amely tökéletesen egységes minden tekintetben. Ezután ezt a poralakú terméket keményzselatin kapszulákba töltjük olyan mennyiségben, hogy mindegyik kapszula hatóanyagtartalma 250 mg legyen. 7. példa A B és Celőállításmód szerint készített, valamint az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületeket vizsgáltuk olyan szempontból, hogy milyen mértékben képesek csökkenteni vagy gátolni az áldoz reduktáz enzim aktivitását. A vizsgálatot S. Hayman és misai által a Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1965) folyóiratban, valamint Sestanj és mtsai. által a 3,821.383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon végeztük. Minden egyes esetben az alkalmazott anyag borjú szemlencséjéből kivont részben tisztított aldóz reduktáz enzim volt. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze és az egyes vegyületekre az enzimaktivitás gátlásának a százalékában fejezzük ki különböző, vizsgált koncentrációszintek esetében. Százalékos gátlás (%) Vcgyülct ,0-4 ,0-5 io-5 6 io-7 mól B előáll, dl-vegy. 85 58 52 3 1. pl. d-izomer 100 100 98 39 1. pl. 1-izomer 88 63 23-4 C előáll, dl-vegy. 81 77 66 38 2. pl. d-izomer 89 80 76 74 2. pl. 1-izomer 87 65 11 10 8. példa A B és C előállításmód szerint készített, valamint az 1. és 2. példa szerint előállított vegyületeket vizsgáltuk abból a szempontból, hogy milyen mértékben képesek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
