177716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirohidantoin származékok előállítására
15 177716 16 példa leírása szerint) 0,426 g (0,00247 mól) m-klór-peroxi-benzoesavval reagáltatva 0,20 g (75%) tiszta spiro[imidazolidin-4,4 '-tiokromán]-2,5-dion-1 ', 1 '-dioxidot állítunk elő. Metanol-etanol—n-hexán-elegyből átkristályosítva analitikai mintát kapunk (olvadáspont 280—281 °C). Elemzés C nH ,0N2O4S-re : C H N számított: 49,61 3,78 10,52; talált: 49,82 3,85 10,19. XXX. példa 1,0 g (0,00549 mól) tioindán-3-on-l,l-dioxid [Regitz, Chem. Ber. 98, 36 (1965)], 0,613 g (0,0094 mól) kálium-cianid, 0,192 g (0,02 mól) ammónium-karbonát és 14 ml 50%-os vizes etanol keverékét 50 ml-es gömblombikba töltjük és 60 °C-on 48 óráig nitrogénatmoszférában melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 70 ml vízzel hígítjuk, a kevés szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet 6n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, feloldjuk 4n kálium-hidroxid-oldatban, majd 6n sósavoldattal ismét megsavanyítjuk. A terméket tartalmazó savas oldatot nátrium-kloriddal telítjük és 6 x 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítószer leszűrése után a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 0,50 g (36%) tiszta spiro[imidazolidin-4,3 '-tioindán]-2,5-dion-l ', 1 '-dioxidot kapunk; olvadáspont 287 °C (bomlás) etanol-etilacetát—n-hexán-elegyből való átkristályosítás után. Elemzés C10HgN2O4S-re: c H N számított: 47,61 3,20 11,11; talált: 47,77 3,28 10,85. XXXI. példa 2,75 g (0,01562 mól) 6,8-dimetil-4-kromanon [Chem. Abstr. 58, 13900c (1964)], 3,5 g (0,0538 mól) kálium-cianid, 10,5 g (0,109 mól) ammónium-karbonát és 60 ml 50%-os vizes etanol keverékét 125 ml-es gömblombikba töltjük és olajfürdőn 65 °€-on, nitrogénatmoszférában 48 óráig melegítjük. Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre (körülbelül 25 °C) és leszűrjük. A szűrletet 50 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget megőrizzük és 3n sósavoldattal pH 2,0-ig megsavanyítjuk (szükség esetén hűtés közben). A kapott zavaros oldatot 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük és 3x50 ml 4n kálium-hidroxid-oldattal újra extraháljuk. Az egyesített vizes lúgos fázisokat 3n sósavoldattal az előbbiek szerint pH 2,0-ig újra megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, majd 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2,50 g (65%) 6,8-dimetil-spiro[kromán-4,4'-imidazolidin]-2',5'-diont kapunk; olvadáspont 185— 190 °C (bomlás). Vizes etanolból kétszer átkristályosítva analitikai tisztaságú anyagot kapunk (olvadáspont 188—189 °Q. Elemzés Ci3HMN203-ra: C H N számított: 63,40 5,73 11,38; talált: 63,05 5,69 11,33. XXXII. példa Száraz szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy a következő anyagokat az alább megadott súlyarányok szerint egymással elkeverjük : 6-Fluor-spiro[kromán-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion 50 Nátrium-citrát 25 Alginsav 10 Polivinilpirrolidon 10 Magnézium-sztearát 5 A megszárított készítmény alapos elkeverése után a keverékből tablettákat készítünk. Az egyes tabletták olyan méretűek, hogy mindegyikük 200 mg hatóanyagot tartalmaz. 25,50, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállítunk megfelelő mennyiségű hidantoinvegyületet használva. XXXIII. példa Az I—XXVI., illetve a XXVII—XXXI. példák spirohidantoin-vegyületeinek az aldóz-reduktáz enzimaktivitást gátló képességét vizsgáljuk meg S. Hayman és munkatársai módszerével [J, Bioi. Chem. 240,877 (1965)] és a K. Sestanj és munkatársai által módosított eljárás (3,821,383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) szerint. Mindkét esetben szubsztrátként borjúszemlencséből izolált, részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzimet használunk. Az egyes vegyületekkel kapott eredményeket az enzimaktivitás gátlásának %-ában adjuk meg, figyelembe véve az alkalmazott különböző koncentrációkat: Vegyület io-4m Gáttá ío-5m sí % 10-6M io-7m I. példa terméke 73 39 18-11 11. példa terméke 97 61 17 1 III. példa terméke 73 12 22-1 IV. példa terméke 90 81 35 9 V. példa terméke 92 67 25 3 VI. példa terméke 82 60 13-10 VII. példa terméke 92 64 10-5 VIII. példa terméke 76 60 18 7 IX. példa terméke 79 87 71 30 X. példa terméke 32 — — — XI. példa terméke 67 84 76 69 XII. példa terméke 81 77 66 38 XIII. példa terméke 60 — — — XIV. példa terméke 70 — _____ — XV. példa terméke 54 — 23 — XVI. példa terméke 82 26 8 16 XVII. példa terméke 72 38 15 7 XVIII. példa terméke 93 31 11-30 XIX. példa terméke 73 64-9-16 XX. példa terméke 100 92 35 7 XXI. példa terméke 84 58 52 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
