177714. lajstromszámú szabadalom • Katalitikus dehalogénező eljárás 2-(4-(2-furil)-piperazin-1-il)-4-amino-6,7 dimetoxi-kinazolin előállítására
5 177714 6 II általános képletű vegyületre n—1 mól ekvivalens savmegkötőszert alkalmazunk, akkor a kapott termék az I képletű vegyület hidrogén-halogenid-sója. Például, ha a II általános képletű vegyületben X= klóratom, és n=3, és 1 mól II általános képletű vegyületre 2 mól ekvivalens savkötőszert alkamazunk, akkor a kapott termék az I képletű vegyület hidroklorid-sója. Amennyiben a találmány szerinti eljárásban savmegkötőszer alkalmazása kívánatos, akkor előnyös 1 mól II általános képletű vegyületre számítva legalább 1 mól ekvivalens savmegkötőszer alkalmazása. A találmány szerinti dehalogénezési eljárás teljes befejezéséhez szükséges idő olyan tényezőktől függ, mint amilyen a hőmérséklet, a katalizátor és a II általános képletű kiindulási anyag természete. Rendszerint a dehalogénezés mintegy 0,5—24 óra alatt lényegében végbemegy. Mint ahogy ezt már az előzőekben is említettük, a találmány szerinti eljárás terméke vagy az I képletű vegyület szabad bázisa, vagy hidroklorid-, hidrobromidvagy hidrojodid-sója. Kívánt esetben bármelyik termék a már jól ismert módszerekkel elkülöníthető és továbbtisztítható. így például a szabad bázis a katalizátor leszűrése után gyakran csak az oldat bepárlásával különíthető el, mire a termék kicsapódik, vagy egy nem oldó oldószer, mint hexán vagy heptán, hozzáadásával csapódik ki. A szabad bázis olyan műveletekkel, mint például az átkristályosítás vagy szilikagélen végzett oszlopkromatografálás, továbbtisztítható. Amennyiben a találmány szerinti eljárással kapott termék az I képletű vegyület valamely előbb említett hidrogén-halogenid-sója, akkor a só az előzőekben leírt módon szabad bázissá alakítható és elkülöníthető, vagy a hidrogén-halogenid-só a reakcióelegy melegítésével, a hidrogén-halogenid-só feloldásával, a katalizátor leszűrésével, és a szűrlet kis térfogatra történő betöményítésével és hűtésével különíthető el, mire a kívánt termék rendszerint kicsapódik. A termék kívánt esetben, például átkristályosítással továbbtisztítható. Az előbbi II általános képletű kiindulási vegyületek, mely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és n jelentése 1—3, új vegyületek. Ezek a vegyületek az előzőekben leírt, a 2-[4-(2-f uroil)-piperazin-1 -il]-4-a mino-6,7 -dimetoxi-kinazolin előállítására szolgáló bármely módszerrel, mindegyik esetben megfelelő halogén-helyettesített kiindulási anyag alkalmazásával előállíthatok. AII általános képletű vegyületek előnyös előállítási eljárását az A) módszer és a B) módszer reakcióvázlata szemlélteti. Mindegyik III és VI általános képletű vegyületben A jelentése klór- vagy brómatom, és (X)n jelentése az előbbiekben megadott. A III általános képletű vegyületek és az V képletű vegyület a 3 511 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerint állíthatók elő. A VI általános képletű savhalogenidek a megfelelő halogénezett 2-furánkarbonsavakból jól ismert módszerekkel, például az említett sav felesleges tionil-kloriddal vagy tionil■bromiddal történő reakciójával, majd a reakcióelegy bepárlásával állíthatók elő. A halogénezett furánkarbonsav közül, melyekből a VI általános képletű vegyültek származnak, az 5-bróm-2-furánkarbonsav kereskedelemben kapható. A többi klór- és bróm-furánkarbonsav a Shepard és munkatársai : Jour. Amer. Chem. Soc. 52, 2083 (1930) és Gilman és munkatársai: Jour. Amer. Chem. Soc. 57, 1146 (1935) módszerei, valamint az ott idézett irodalmak szerint állíthatók elő. A jód-furánkarbonsav a megfelelő jód-furfurolból alkáli-peroxidos oxidációval, Borisova és munkatársai: Chem. Abstr. 73, 35134f (1970), vagy Sornay és munkatársai: Bull. Soc. Chem. France, 990 (1971) módszerei szerint állítható elő. Az. A) módszer alkalmazásánál a IV általános képletű 1-helyettesített piperazint, melyet az előbb leírt VI általános képletű savhalogenid és ekvimoláris mennyiségű piperazin reakciójával kapunk, közel ekvimoláris menynyiségben a reakcióra inert szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk. A reakció széles hőmérséklethatárok között folytatható le, azonban az 50—150 °C közötti hőmérséklet előnyös. A reakció rendszerint 1—24 óra alatt végbemegy. A termék hidroklorid- vagy hidrobromid-só formájában elkülöníthető, és ezután szokásos módszerekkel II általános képletű szabad bázissá alakítható. Más módszerrel, a reakcióelegy például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal meglúgosítható, és a szabad bázis extrakcióval és az oldat bepárlásával elkülöníthető. Ehhez a módszerhez megfelelő, a reakcióra inert oldószerek például az alkanolok, mint az etanol, n-butanol, izoamil-alkohol, n-hexanol vagy a ciklohexanol; az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, dietilénglikol-dietil-éter, etilénglikol-n-butil-éter, kloroform vagy a metilén-klorid. A B módszer alkalmazásával az V képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű VI általános képletű vegyülettel, megfelelő, a reakcióra inert szerves oldószerben reagáltatjuk. A reakciót előnyösen —20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Ennél a módszernél azonos oldószerek alkalmazhatók, mint amelyeket az AJ módszernél megadtunk. A reakció rendszerint néhány perctől 10 óráig terjedő idő alatt végbemegy. A kívánt termék szokásos módszerekkel, mint például a reakcióelegy vizes bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátrium-karbonáttal alkalikus pH-ra történő beállításával, a termék vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint kloroformmal vagy metilén-kloriddal történő extrahálásával, és az oldat bepárlásával nyerhető ki. Gazdaságosság és hatásosság szempontjából különösen előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése klór- vagy brómatom, és n jelentése egy. Legelőnyösebb a 2-[4-(5-bróm-2-furoil)-piperazin-l-il]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazelin. A következő, a technika állásából ismerteknél jobb kitermelést eredményező példák minden korlátozás nélkül a találmány további szemléltetésére szolgálnak. Az 1—3. példák a II általános képletű új intermediervegyületek előállítását, és a 4—8. példák a találmány szerinti eljárásokat szemléltetik. 1. példa 2-[4-(5-Bróm-2-í uroil )-piperazin-1 -il]-4-amino-6,7--dimetoxi-kinazolin Egy lombikban 19,1 g (0,10 mól) 5-brónt-2-furánkarbonsav és 100 ml kloroform elegyéhez 20 g tionil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
