177650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenilalkén-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 177650 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁSBejelentés napja : 1978. Vili. 18. (IE—845) Nemzetközi osztályozás: Nagy-britanniai elsőbbsége: 1977. Vili. 22. (25093/77) C 07 C 93/06 C 07 D 207/02 ORSZÁGOS 1978.1. 27. (3364/78) Közzététel napja : 1981. V. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1983. III. 31, Feltaláló: Szabadalmas: Richardson Dora Nellie, vegyész, Macclesfield, Imperial Chemical Industries Cheshire, Nagy-Britannia Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás trifenil-alkén-származékok előállítására 1 Találmányunk anti-ösztrogén hatással rendelkező új trifenil-alkén-származékok előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az 1 -(p- 3-dimetilaminoetoxi-fenil)-transz-l,2-difenil-but-l-én (tamoxifen) patkányon antiösztrogén hatást mutat [J. Repród. Fért. 13,101 (1967)]; a hatás e speciesen gyengén és atipikusán ösztrogén. Ugyancsak ismeretes [Xenobiotica 3, 693 (1973)) hogy az 1 -(p- ß-dimetilaminoetoxi-fenil)-transz-1 -(p-hidroxi-fenil)-2-fenil-but-l-én kutyán a tamoxifen fő metabolitja ; e vegyület farmakológiái tulajdonságait azonban nem írták le. Azt találtuk, hogy az egyik 1-helyzetű fenil-gyűrűn hidroxil-csoporttal helyettesített bizonyos 1,1,2-trifenil-alkén-származékok a tamoxifennel azonos nagyságrendű anti-ösztrogén hatást mutatnak; a fenti vegyületek az ilyen típusú hidroxi-vegyületektől elvárt öszrogén aktivitással ellentétben csupán a tamoxifen által is mutatott gyenge és atipikus ösztrogén hatást fejtik ki. Ezenkívül a fenti tulajdonságokkal a cisz- és transz-izomerek egyaránt rendelkeznek, míg a tamoxifen cisz-izomerje szokásos ösztrogén szerként viselkedik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új alkén-származékok és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport; vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-tagú telített nitrogéntartalmú heterociklikus gyűrűt képeznek; 2 R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy buta-l,3-dienil-csoport, mikoris R4 a benzol-gyűrűvel együtt naftilcsoportot képez; n jelentése 2, 3, 4, 5 vagy 6: mimellett az l-(p-Ö-dimetilaminoetoxi-fenil)-l-(p-hidroxi-fenil)-2-feniI-but-l-én nem tartozik az (I) általános képletű vegyületek körébe). Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — cisz- vagy transz-izomer alakjában lehetnek jelen és a cisz- vagy transz-megjelölés a hidroxi-fenil-csoportnak és az R4 csoporttal helyettesített fenil-csoportnak a kettőskötéshez képest egymáshoz viszonyított helyzetére utal. A cisz-és transz-izomerek az — 0(CH2)n- NR'R2 oldalláncban levő —OCH2-csoport protonjainak mágneses rezonancia jelzései alapján különböztethetők meg egymástól : a cisz-izomerek esetében a protonok jelzései alacsonyabb térben jelennek meg, mint a megfelelő transz-izomereknél. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságaival rendelkező cisz- és transz-izomerek és keverékeik előállítására egyaránt kiterjed. A cisz- és transz-izomerek szétválasztása, valamint az anti-ösztrogén és ösztrogén aktivitás meghatározása a szakember számára jólismert módszerekkel történik. Amennyiben R1, R2, R3 és R4 kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, jelentésük előnyösen 1—4 szénatomos alkil-csoport pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy butil-csoport. 5 10 15 20 25 30 177650
