177646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(1,3-dioxolán-2-il-metil)-1h-imidazol-származékok előállítására
7 177646 8-bróm-etanont a Synthesis, 1974, (1), 23 szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel analóg módon 1,2,3- -propántriollal ketálozunk. E reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a két komponens keverékét egy alkalmas szerves oldószerben, előnyösen egy egyszerű alkohol, például etanol, propanol, butanol vagy pentanol és egy alkalmas erős sav, például 4-metil-benzolszulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával néhány órán át forraljuk. E célra szerves oldószerként például aromás szénhidrogéneket (Így például benzolt, metil-benzolt vagy dimetil-benzolt) vagy telített szénhidrogéneket (például ciklohexánt) használhatunk. Egy így kapott VIII általános képletű dioxolánt ezután benzoil-kloriddal reagáltatunk, amikoris egy IX általános képletű benzoátot kapunk. Az utóbbit ezt követően lH-imidazollal reagáltatjuk, e reagáltatást előnyösen a reaktánsok melegítés közbeni keverése útján egy alkalmas szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban egy alkalmas erős fémtartalmú bázis, például nátrium-metilát jelenlétében végezve. Ekkor egy X általános képletű vegyületet kapunk, amelyet először bázikus közegben hidrolizálunk, majd egy így kapott vegyület hidroxilcsoportját önmagában ismert módon reakcióképes észtermaradékká alakítjuk, egy megfelelő II általános képletű vegyülethez jutva. (A fenti reagáltatásokat az L reakcióvázlattal szemléltetjük.) Például a II általános képlet alá eső metánszulfonátok és 4-metil-benzolszulfonátok könnyen előállíthatok egy megfelelő alkohol metánszulfonil-kloriddal, illetve 4-metil-benzolszulfonil-kloriddal végzett reagáltatása útján, míg a II általános képlet alá eső halogenidek egy megfelelő alkohol és egy alkalmas halogénezőszer, például szulfuril-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid vagy foszforil-klorid reagáltatása útján állíthatók elő. Ha II általános képletű reakcióképes észterként egy jodidszármazékot kívánunk hasznosítani, akkor előnyösen ezt a megfelelő kloridból vagy bromidból a halogénatomok cseréje útján állítjuk elő. A III általános képletű kiindulási anyagok közül nagy számú vegyület szintén ismert, de a többi III általános képletű vegyület is könnyen előállítható általában amino-fenolokból és piperazin-l-il-fenolokból kiindulva olyan, önmagukban ismert módszerekkel, mint amilyeneket ismertettünk az A helyettesítő bevitelére az I-a-1' és I-a-2 általános képletű vegyületekből kiindulva. Ha a fenolos hidroxilcsoport ezeket a reagáltatásokat esetleg gátolná, akkor célszerű lehet azt először megvédeni egy megfelelő védőcsoporttal, amely azután egy későbbi lépésben eltávolítható. így például a védett fenolvegyület egy metoxi-származék formáját öltheti, mely származék metoxicsoportját legutolsó szintézislépésként hidroxilcsoporttá alakítjuk vissza egy alkalmas erős savval, például hidrogén-bromiddal végzett kezelés útján. Védőcsoportként hasznosíthatunk továbbá egy acilcsoportot is, és ekkor utolsó lépésként a képződött aciloxi-származék acilcsoportját például bázikus hidrolízis útján hasítjuk le. Az I általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sókká alakíthatók alkalmas savval, például egy szervetlen savval, igy egy haloidsawal (például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal), kénsawal, salétromsavval, tiociánsavval vagy egy foszforsavval, illetve egy szerves savval (például ecetsavval, propánsawal, hidroxiecetsavval, 2-hidroxi-propánsavval, 2-oxo-propánsavval, etándikarbonsavval, propándikarbonsavval, 1,4-butándikarbonsawal, (Z)-2-butándikarbonsavval, (E)-2-buténdikarbonsa v val, 2-hidroxi-1,4-butándikarbonsavval, 2,3-dihidroxi-l,4-butándikarbonsavval, 2- -hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavval, benzoesavval, 3- -fenil-2-propénsavval, a-hidroxi-fenilecetsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavval, 2-fenoxi-benzoesavval vagy 2-acetiloxi-benzoesavval) végzett kezelés útján. A savaddiciós sók természetesen a szokásos módon, például egy bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végzett kezelés útján a megfelelő szabad bázissá alakíthatók. Az I általános képletből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek legalább két aszimmetrikus szénatomjuk van, mégpedig a dioxolángyűrű 2- és 4-helyzetében levő szénatomok aszimmetrikusak, következésképpen ezek a vegyületek különböző sztereokémiái izomerek formájában fordulhatnak elő. Az I általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomerjeit, illetve ezek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az I általános képletű vegyületek diasztereomer racemátjai — amelyeket a Chemical Abstracts, 76, Index Guide, Section IV., 85. oldal (1972) szakirodalmi publikáció értelmében cisz- és transz-formáknak nevezünk — hagyományos módon állíthatók elő elkülönítve. E célra előnyösen például szelektív kristályosítást vagy kromatográfiás elválasztást, például oszlopkromatografálást alkalmazhat un k. Tekintettel arra, hogy a sztereokémiái konfiguráció már a II általános képletű közbenső termékeknél kialakul, lehetséges a cisz- és a transz-formák egymástól való elválasztása ezek előállításánál vagy akár egy korábbi szintetizálási lépésnél, és így már a szeparált cisz- vagy transz-formájú II általános képletű vegyületekből kiindulva folytatható az I általános képletű vegyületekhez vezető szintézis a korábbiakban ismertetett módon. A II általános képletű, illetve egyéb köztitermékek esetében is a cisz- és transz-formák egymástól való elválasztását az I általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertetett módszerek valamelyikével végezhetjük. Szakember számára érthető, hogy a cisz és a transzdiasztereomer racemátok önmagában ismert módon optikai izomereikre rezolválhatók, amikoris a cisz-(+)-, cisz-(—y, transz-(+)- és a transz-(—j-izomereket kapjuk. Az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik — miként említettük — felhasználhatók gombák és baktériumok ellen. Így például e vegyületeket rendkívül hatásosnak találtuk sokféle gomba, így például a Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Philalophora verrucosa, Cryptocopcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii és Saprolegnia specieszek, illetve többféle baktérium, igy például az Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcusok, így a Staphylococcus hemolyticus, valamint Streptococcusok, igy a Streptococcus pyogenes ellen. Hatásos helyi és szisztemikus antúnikrobáhs aktivitásukra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fcE használhatók gombák és baktériumok aovek*adéaá»k 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 m 65 4
