177641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzoesav-származékok előállítására
3 177641 4 fonamidcsoport védőcsoportja a pirrolcsoport redukálásához szükséges hidrogénezési reakció körülményei között szintén reakcióba lép. A találmány szerinti eljárással számos (I) általános képletű értékes, az említett gyógyhatású végtermékek előállítására kiindulási anyagként felhasználható vegyület állítható elő. Az e leírásban közölt példákban leírt ilyen vegyületeken kívül például még az alább felsorolt hasonló vegyületek állíthatók ily módon elő: 4-fenoxi-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonilj-benzoesav, 4-(4,-metilénfenoxi)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino--metilénaminoszulfonil)-benzoesav-etiiészter, 4-(3'-metil-fenoxi)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino--metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter, 4-(3'-metoxi-fenoxi)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino--metilénaminoszulfonil)-benzoesav-butilészter, 4-(4 ' -klór-benzil)- 3-( 1 -pirrolo)-5-(N ,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter, 4-(4'-metil-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter, 4-(4'-metoxi-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter, 4-(3'-metoxi-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-etilészter, 4-(4'-klór-anilino)-3-(l-pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-butilészter, 4-(4 '-fluor-anilino)-3-( 1 -pirrolo)-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter, A találmány körébe tartozik továbbá az (I) általános képlet szűkebb körét képező (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek — e képletben R1 metilcsoportot vagy klóratomot képvisel — és ezek rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkilészíereinek az előállítása is. Ezeket a vegyületeket savas vagy alkalikus hidrolízissel állíthatjuk elő a B helyén szulfonamid-védőcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből. Adott esetben az így kapott (IV) általános képletű szabad karbonsavakat a szokásos módszerekkel észterezhetjük is. A (IV) általános képletű vegyületek meglepő módon nagyhatású diuretikus és szaluretikus szereknek bizonyultak; ez nem volt előre látható, minthogy a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó, tehát a fenilcsoportban helyettesítetlen (IV) általános képletű vegyület csak igen gyenge diuretikus hatást mutat; a megfelelő 4-klór és 4-metil-vegyület ennél sokszorosan nagyobb diuretikus hatású. E tulajdonságaik alapján a (IV) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói gyógyszer-hatóanyagként alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban. E vegyületek például enterális úton, orálisan vagy Szonda segítségével, parenterális úton pedig a véredényrendszerbe beadott, pl. intravénás injekcióval vagy az izomzatba, illetőleg a bőr alá beadott injekcióval adhatók be a kezelendő személynek vagy állatnak; a hatóanyag adagja 0,5 mg és 100 mg között lehet. A gyógyszerkészítmény célszerűen kapszula, drazsé, tabletta vagy oldat alakjában készíthető el, a gyógyszerészeiben szokásos adalékokkal. A találmány szerinti eljárással előállítható (IV) általános képletű vegyületek főként ödémás megbetegedések, mint kárdiális, renális vagy hepatikus eredetű ödémák és más hasonló, a szervezet víz- és elektrolit-gazdálkiadásának zavaraira visszavezethető kóros állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. Ezeket a vegyületeket egymagukban, vagy pedig más szaluretikus illetőleg diuretikus hatású anyagokkal vagy esetleg más hatásirányú vegyületekkel kombináltan is alkalmazhatjuk a gyógyászatban ; a gyógykezelés történhet különféle más gyógyszerekkel külön-külön, felváltva vagy kombináltan történő alkalmazással is. Az ilyen, a találmány szerint előállítható új hatóanyagokkal kombináltan alkalmazható gyógyhatású vegyületek példáiként a spironolakton, triamteren, amilorid és más káliumion-retenciós hatású szerek említhetők, amelyeket klórtalidon-típusú tartós hatású szaluretikus-diuretikus szerekkel vagy más, a káliumion-veszteséget pótló káliumtartalmú vegyületekkel, például sókkal vagy hasonlókkal felváltva is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 3-N-Pirrolo-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter 100 g 3-amino-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metiIésztert és 53 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt 100 g jégecetben 15 percig forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük, 20 ml hideg jégecettel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 96 g 3-N-pirrolo-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert kapunk színtelen vagy barnás színű, 173—175 °C-on olvadó kristályok alakjában. Ezt a terméket a szükséghez képest izopropanolból vagy etil-acetátból történő átkristályosítással tisztíthatjuk. A fenti termék átalakítása 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesavvá 10 g 3-N-pirrolo-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilésztert 100 ml metanolban, 1 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával 5 óra hosszat hidrogénezünk 100 °C hőmérsékleten 100 atm hidrogén-nyomáson. A katalizátort azután forrón kiszűrjük. A szürletből lehűlés közben 8 g 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-(N,N-dimetilamino-metilénaminoszulfonil)-benzoesav-metilészter válik ki; op.: 187—189 °C. Az így kapott terméket azután 100 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával mindaddig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Ebből 2 n sósavoldattal történő megsavanyítás után, 3—4-s pH értéken kiválik a szabad 3-(l-pirrolidinil)-4-fenoxi-5-szulfamoil-benzoesav. Ezt a terméket azután metanol és víz elegyéből átkristélyosítjuk, így 226—228 °C-on olvadó világossárga kristályok alakjában kapjuk a 3-(l-pirroIidinil)-4-fet»xi-5-szulfamoil-benzoesavat. Kitermelés; 85%. 2. példa 3-N-Pirrolo-4-(4'-metil-fenoxi)-5-(N,N-ditnetilamino--metilénaminoszülfbnil)4>enzoesav-tnetílészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 «0 65 2
