177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
5 177596 6 a fenti jelentésű, és kívánt esetben az (í) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sóvá és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy sóvá alakítjuk. Abban az esetben, ha a (II), (IV), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületekben X jelentése szabad karboxil-csoport, a karboxil-csoportot, kívánt esetben, a reakció kezdete előtt szokásos módon megvédhetjük. A védőcsoport a peptid-szintézisnél szokásosan alkalmazott csoportok, például terc-butil-, benzhidril-, p-metoxibenzil- és p-nitrobenzil-csoportok lehetnek. A védőcsoportok a reakció végén ismert módon, például enyhe hidrolízissel, eltávolíthatók. A védőcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása szintén a találmány körébe tartozik. A (II) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származéka például egy aminsó, egy sziülészter vagy egy fémsó lehet, ha X karboxil-csoport. A (III) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származéka például egy acilhalogenid, savanhidrid vagy kevert savanhidrid, savamid vagy -azid, valamely reakcióképes észter vagy só, például alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel alkotott só, továbbá ammóniával vagy valamely szerves bázissal képezett só lehet. Az (V), (VI) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai előnyösen ezek sói, például az alkálifém- vagy az alkáliföldfémsók. Abban az esetben, ha Y vagy Y' halogénatom, akkor a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. Abban az esetben, ha Y' valamely alkohol aktív észtermaradéka, akkor ez előnyösen egy —O—mezil- vagy egy —O-tozil-csoport. A (II) általános képletű vegyület vagy ennek reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy ennek valamely reakcióképes származéka közötti reakciót szobahőmérsékleten vagy hűtés közben, alkalmas oldószerben, így például acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, metilénkloridban, dimetilformamidban és kívánt esetben valamely bázis, például nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát vagy valamely trialkilamin jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületet olyan (II) általános képletű vegyülettel, ahol E jelentése amino-csoport, reagáltatjuk szabad sav vagy só alakjában, úgy a reakciót valamely kondenzáló szer, így például N,N'-diciklohexilkarbodiimid, jelenlétében játszatjuk le. A (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját és az (V) általános képletű vegyületet vagy valamely reakcióképes származékát előnyösen —30 C°-tól +60 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, valamely szervetlen bázis, például nátriumvagy káliumhidroxid, nátriumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében, alkalmas oldószerben, így például acetonban, kloroformban, metanolban, etanolban, metilénkloridban vagy vízben reagáltatjuk. Abban az esetben, ha az (V) általános képletű vegyületben az —SH csoport nincs sóvá alakítva, a reakciót előnyösen valamely bázis, így például alkálikarbonát, alkálihidroxid vagy trietilamin jelenlétében játszatjuk le. A (VI) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát, például alkálisóját, és a (VÍI) általános képletű vegyületet vizes közegben valamely szervetlen bázis jelenlétében vagy szerves oldószerben, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, dioxánban valamely szerves bázis jelenlétében —20 C° és +50 C° közötti hőmérséklettartományban reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű vegyület vagy sója és a (IX) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka, például alkálifémsója, közötti reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, így például etanolban, dimetilformamidban, dioxánban, acetonban, metilénkloridban vagy kloroformban játszatjuk le. Abban az esetben, ha a (VIII) általános képletű vegyület valamely sóját használjuk, például ha a (VIII) általános képletben X egy sóvá alakított karboxil-csoport, akkor vizet vagy vízzel elegyedő oldószert, vagy víz és szerves oldószerek, így aceton, etanol, dioxán és tetrahidrofurán elegyét használjuk előnyösen. A reakcióhőmérséklet 5 C=-tól 70 C°-ig terjed, a pH pedig 5 és 7,5 között változik. Kívánt esetben puffer-anyagokat, például nátriumfoszfátot vagy -acetátot használunk. Amennyiben a (VIII) általános képletben X egy sóvá alakított karboxil-csoport, a sóképző anyag előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid. Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben való sóvá alakítása, valamint valamely sónak szabad vegyületté történő alakítása hagyományos módszerekkel, például a szerves kémiában jól ismert módon, végezhető. Az (I) általános képletű vegyület vagy sója — ahogy már említettük — más (I) képletnek megfelelő vegyületté vagy sójává alakítható át, ezeket az adott esetben történő átalakításokat is hagyományos módon végezzük. Ezeket az adott esetben történő átalakításokat, például az olyan (I) általános képletű vegyületek észterezését, amelyekben X jelentése karboxil-csoport, úgy vitelezzük ki, hogy a szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületet, például a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy trietilammóniumsót, a megfelelő halogeniddel reagáltatjuk valamely szerves oldószerben, így acetonban, tctrahidrofuránban, kloroformban, metilénkloridban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy víz és valamely szerves oldószer elegyében, például dioxánban és acetonban. A reakcióhőmérséklet —20 C°-tól +80 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban van. Az olyan (I) általános képletű vegyületek továbbá, amelyekben X észterezett karboxil-csoport, valamely szervetlen savval, például hidrogénkloriddal, vagy valamely szervetlen bázissal, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal, elszappanosíthatók a szerves kémiában ismert módszerekkel. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol E amino-csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy 7-amino-cefalosporánsavat, vagy ennek a sóját, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk az irodalomban jól ismert reakciókörülmények között. A (III) általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő: 1. valamely (Vila) általános képletű vegyületet, ahol Z és A jelentése az előzőekben megadott és Y" halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, tozil- vagy mezil-csoport, egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egy (V) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reakcióba hozunk, D 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
