177596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-cefém-4-karbonsavak telítetlen származékainak előállítására
21 177596 22 Analízis: C15H14N704S3Na képletre. Számított :C 37,88; H 2,39; N 20,62; S 20,23; Na 4,83%. Talált; C 37,71 ; H 2,43; N 20,55; S 20,15; Na 4,75%. IR (KBr): v(C =C) konjugált 2210 cm'1; v(C sO) 3-laktám 1775 cm'1; v(C=0) szék-amid 1670 cm'1; v(C—N)-!-$(N—H) szek-amid 1540 cm-1. 17. példa 1,13 g 7-[§-ciano-etüén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav 30 ml etilacetáttal készített oldatához sztöchiometrikus mennyiségben hozzáadunk 30%-os izopropilalkoholos nátrium-2-etilhexanoátot. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána petroléterrel hígítjuk, a kapott csapadékot, amely a 7-[(3-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-mctil-1,2,- 3,4-tetrazol-5-il)-tiometü]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, szűréssel elkülönítjük. Analízis; Ci5H14N704S3Na képletre. Számított:C 37,88; H 2,39; N 20,62: S 20,23; Na4,83%. Talált: C 37,71; H 2,43; N 20,55; S 20,15; Na 4,75%. IR (KBr): v(C sC) konjugált 2210 cm"1; v(C=0) fí-laktám 1775 cm"1; v(C=0) szek-amid 1670 cm"1; v(C—N)~S(N—H) szek-amid 1540 cm"1. 18. példa 2,38 g 7-[S-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil3-3-cefem-4-karbonsav40 ml acetonnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 0,4 ml 10%-os vizes nátriumjodid-oldatot és 0,72 ml klórmetilpivalátot. A szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána 5 C°-ra hűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és a keletkező oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 7-[[j-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav-pivaloiloximetilésztert kapunk. 19. példa Egy befecskendezhető gyógyszerkompozíciót úgy állítunk elő, hogy 100—500 mg 7-[ 3-ciano-etilén(cisz)-tio-acetamido]-3-[(í-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-3- -cefem-4-karbonsav-nátriumsót feloldunk 1—2 ml steril vízben vagy steril normál nátriumklorid-oldatban. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 7-acilamido-3-cefem-4-karbonsav-telítetlen-származékok, ahol Z ciano- vagy karbamoil-csoport, A transz —CH=CH—, cisz —CH=CH— vagy —C =C— csoport. B —O—C—CH3 vagv —S—Hét csoport, ahol Hét jeli O lentése (a) vagy (b) csoport, ahol R hidrogénatom vagy metil-csoport, vagy (c) csoport, ahol Rt és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport, X szabad karboxil-csoport vagy —COOM képletű csoport, ahol M jelentése —CH—O—C—R4 általános képletű csoport, ahol R3 I II R3 O hidrogénatomot jelent, míg R4 1—6 szénatomos alkilcsoport, valamint X helyén szabad karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy ai valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése a fent megadott és E egy amino-csoportot képvisel, vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű savval, ahol Z és A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése a fenti és Y halogénatom, vagy ennek sóját, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol Z és A jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol B és X jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol Z es A jelentése a fent megadott és Y' halogénatom vagy valamely alkohol reakcióképes észterszármazéka, előnyösen mezil- vagy tozilésztere reagáltatunk, vagy d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol Z, A és X jelentése a fenti, vagy ennek sóját, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol B jelentése —S—Hét csoport, amelyben Hét jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése —S—Hét csoport, amelyben Hét a fent megadott jelentésű, elkülönítjük, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható sókká és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját egy másik (I) általános képletű vegyületté vagy sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a),b),c), illetve d) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (f), (g) vagy (h) csoport, amelyekben R, R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti és X szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoport, és Z, és A jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (IV), (VI), illetve (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket használunk kiindulási anyagokként, ahol B és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, és E, Y, illetve Z és A jelentése az 1. igénypont szerinti. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b),c), illetve d) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése ciano-csoport, A jelentése cisz—CH=CH— vagy —C =C— csoport, B jelentése (g) vagy (h) csoport, amelyekben R, R3 és R, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
