177586. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás stabilis d-vitamin ciklodextrin zárcány-komplexek előállítására
5 177586 6 ményekben rendkívül kismennyiségü D-vitamin szükséges, a bedolgozhatóságot, a homogén eloszlást előnyösen befolyásolja az, ha az eloszlatandó termék — ebben az esetben a D-vitamin ciklodextrin zárványkomplexe — megfogható mennyiségben van jelen. Ezért célszerűnek tartjuk az 2: 1 mólarány feletti, tehát 3—6 mól ciklodextrin : 1 mól D-vitamin arány alkalmazását. A találmányunk szerint előállított D-vitamin ciklodextrin zárvány-komplexek stabilitásuknál fogva alkalmasak mind humán terápiás készítmények, mind állat takarmány premixek előállítására. Ezen készítmények előállításához a találmány szerinti D-vitamin ciklodextrin zárvány-komplexeket az ilyen készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hordozó-, ízjavító-, színező- és/vagy formulázási segédanyagok felhasználásával dolgozzuk fel. A gyógyászati készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, drazsék, szirupok, emulziók és szuszpenziók. A fenti készítmények mind a humán, mind a veteriner terápiában alkalmazhatók. Kifejezetten állategészségügyi célra szánt készítmények a találmány szerinti komplexeket tartalmazó premixek. A találmány szerinti zárvány-komplexeket tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen kalcium- és foszfátionokat szolgáltató komponenseket is tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás további részleteit a kiviteli példákon mutatjuk be anélkül azonban, hogy találmányunkat csak az azokban bemutatottakra korlátoznánk. 1. példa 2000 ml 60%-os etanolt 60 °C-ra melegítünk, majd ebben állandó nitrogén áramoltatás közben oldunk 3,28 g kristályos D3-vitamint. A teljes feloldódás után hozzáadunk 60 g ß-ciklodextrint (víztartalma 11,4%) és állandó keverés és nitrogénátvezetés közben ezt is feloldjuk. Miután az oldat teljesen tisztává vált, a nitrogénátbuborékoltatást és a keverést tovább folytatva megkezdjük a hűtését, és 5 óra alatt egyenletes sebességgel hűtjük szobahőmérsékletre. Az oldatból fehér, kristályos termék válik ki, melyet szűrünk és levegőn szárítunk. A termék átlagos szemcsemérete 20—22 íz, a termék D3-vitamintartalma 7,6%. Ennek meghatározása úgy történik, hogy 20 mg-ot 1 ml dimetilformamidban oldunk, majd 96%-os etanollal 50 mi-re hígítjuk, és 264,5 nm-nél mérjük az extinkciót. A termék súlya 40 g, nedvességtartalma 7,8%. A kitermelés D3-vitaminra 91,4%. Röntgendiffrakciós porfelvételekkel igazolható a zárványkomplex létrejötte. A ß-ciklodextrin, a D3-vitamin, illetve a zárványkomplex reflexiós csúcsait az alábbi táblázatban látható 2 0° szögértékeknél lehet megfigyelni. ß-ciklodextrin 2 0 D3~vitamtn 2 0 ^-ciklodextrin- D,-vitamin komplex 2 0 4,7° 5,1° 6,7° 9,0° 6,8° 11,7° 10,6° 8,9° 17,8° 12,3° 13,7° 15,3° 15,8° 16,0° 18,0° 19,6° 2. példa Az eljárás azonos az előbbiekkel, azonban a kristályosítás befejezése után egy rotációs desztilláló készüléken a terméket 30 °C-on besűrítjük az egyharmadára, majd a kapott sűrű kristálykását fagyasztás után íiofilezzük. Az ily módon kapott termék átlagos szemcsemérete valamivel kisebb (15—18 u), mint a kristályosítással kapott terméké, és a kitermelés így mind a ß-cikiodextrinre, mind a D3-vitaminra gyakorlatilag 100%. A liofilezéssel történő előállítás előnye az, hogy a kapott termék még lazább szerkezetű, ennek következtében vízoldékonysága is jobb, mint a kristályosítással kapott terméké. 3. példa Az eljárás lényegében azonos az 1. példában leírttal, azzal az eltéréssel, hogy 60 g ß-ciklodextrin helyett 120 g ún. nyers konverziós terméket alkalmazunk. A nyers konverziós termék úgy készül, hogy a keményítőből ciklodextrin-transzglükozilázzal állítjuk elő a ciklodextrin gyártásánál alkalmazott körülmények között a ciklodextrinek és a részlegesen lebontott keményítő keverékét, majd ezt a terméket porlasztva szárítással szárítjuk. Az ilyen nyers konverziós termék 3-ciklodextrintartalma 42—54%. Elsősorban premixek előállításához célszerű az ilyen ciklodextrintartalmú keverék D3-vitamin ciklodextrin zárvány-komplex képzési célra történő felhasználása. 4. példa Az eljárás azonos az 1. példában leírtakkal, azzal az eltéréssel, hogy a D3-vitamin helyett azonos mennyiségű 25-hidroxikolekalciferolt alkalmazunk. A kitermelés és a termék minősége gyakorlatilag azonos az 1. példában leírtakkal. A termék előnyeit a hevítéssel, fénnyel, oxigénnel és fémsókkal szembeni stabilitásával lehet jellemezni. A hővel szembeni stabilitást részben termogravimetrikus analízissel, részben a D3-vitamintartalom UV- spektrofotometriás vizsgálatával tanulmányoztuk. A D3-vitamin-ß-ciklodextrin zárványkomplex termikus analízisét egy Dupont 990 Thermal Analyser berendezés DSC cellájával, valamint mikro-TG készülékével áramló levegőatmoszférában végeztük. A DSC méréseket alumíniumtégelyben, a TG méréseket platinatégelyben végeztük. A ß-ciklodextrin DSC görbéje 100 °C alatt egy éles minimumot mutat, amely a víztartalom (kb. 14%) eltávozásának felel meg. Ezt követően csak 290 °C felett figyelhető meg elváltozás a görbén, egy éles minimum a ciklodextrin olvadás közbeni bomlására utal. A minta megolvadása után a bomlás erősen exotermmé válik, sőt a mérés körülményei között a levegő atmoszféra következtében meg is gyullad. Ezért 290 és 365 °C között a differenciál termogravimetriás görbe szabálytalan lefutást mutat. A D3-vitamin termikus analízise azt mutatja, hogy az anyag 85 °C körül megolvad, majd olvadás után oxidálódik, amit kismértékű súlynövekedés és a folyamat exoterm jellege is bizonyít (a D3-vitamin bomlása 170 °C körül indul meg és két lépcsőben történik). A teljes bomlás 550 °C körül fejezőik be. Annak a keveréknek a vizsgálata, melyet 7% D3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
