177576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-ciklohexánkarbonsav-amidok és rokonvegyületek előállítására
5 177576 6 hatunk. Kevéssé reakcióképes oxo-vegyületek esetében előnyös a savas karakterű katalizátorok alkalmazása. A reakciót úgy is elősegíthetjük, hogy a reakció folyamán keletkező vizet — előnyösen valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel — kidesztilláljuk a reakcióelegyből. A reakció végrehajtása után az elegyet bepároljuk és a maradékot kristályosítással tisztítjuk. Az így nyert Schiíf-bázisokat kívánt esetben komplex fémhidridekkel redukáljuk és így az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó, megfelelő cikloalkánkarbonsav-származékokat nyerjük. A Schiff-bázisok redukálására komplex fémhidridként igen előnyös a nátrium—tetrahidro-borát(HI). A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a 2-amino-cikloalkánkarbonsav-származékot akár mint bázist, akár mint savval képzett sóját izoláljuk és kristályosítással tisztítjuk. A c.) eljárás szerint a cikloalkánkarbonsavakat például benzilaminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen amin-felesleggel hajtjuk végre, amikor a feleslegben alkalmazott aminkomponens oldószerként is szolgál. Előnyös a reakciót magasabb hőfokon (100—200 °C), esetleg az alkalmazott amin forráspontján végrehajtani. A reakció lejátszódása után az elegyet lehűtjük és étert adunk hozzá, melynek hatására a termék kikristályosodik. Eljárhatunk úgy is, hogy az amin-felesleget ledesztilláljuk és a maradék extrakciós és kristályosításos tisztításával nyerjük ki a terméket. Az így kapott I általános képletű transz-2-benzil-amino-, illetve 2-transz-fenil-amino-cikloalkánkarbonsav-amidokat — amennyiben szükséges — hidrolízissel a megfelelő 2-amino-cikloalkánkarbonsavakká alakíthatjuk. A hidrolízist előnyösen vizes ásványi savval (például vizes sósavval) történő melegítéssel hajthatjuk végre, de alkalmazhatunk bázikus anyagot is a savamidok elszappanosítására. A sósavas hidrolízis esetén a reakcióelegy szárazra páríása után a 2-amino-cikloalkánkarbonsav-származékot hidroklorid alakban kapjuk. A hidrokloridot kristályosítással tisztítjuk és/vagy bázist szabadítunk fel belőle. Az e) eljárás szerint III általános képletű 2-oxo-cikloalkánkarbonsav-észtereket homoveratrilaminnal reagáltatok. A reakciót előnyösen oldószer nélkül, szobahőfokon hajtjuk végre. Alkalmazhatunk a reakció meggyorsítására melegítést is, valamint alkalmas oldószerben is végrehajtható a reakció. A nyert N-szubsztituált-2-amino-cikloalkénkarbonsav-észtert kristályosítással tisztíthatjuk, majd redukcióval N-szubsztituált 2-amino-cikloalkánkarbonsav-észterré alakítjuk. A redukciót előnyösen alkoholos oldatban katalitikusán aktivált hidrogénnel hajthatjuk végre, de alkalmazhatunk a redukcióra egyéb módszereket is. A redukció végrehajtása után az oldatot szűrjük és bepárlással nyerjük ki az N-szubsztituált-2-amino-cikloalkánkarbonsav-észtert, melyet hidrolízissel a megfelelő N-szubsztituált-2-amino-cikloalkánkarbonsavvá alakíthatunk. A találmányunk szerint előállítható I általános képletű 2-amino-cikloalkánkarbonsav-származékokhoz hasonló szerkezetű, de eltérő módon szubsztituált, illetve szubsztituálatlan 2-amino-cikloalkánkarbonsavak már ismeretesek [3 51 0492 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetve a J. Chem. Soc., (C), 238—245. (1971 )], de csak mint kiindulási anyagokat említik meg őket. A 156 542 számú magyar szabadalmi leírásból nyugtató és epilepszia kezelésére alkalmas ciklohexil-(metil-amin)- és 2--(amino-metil)-ciklohexil-amin-származékok váltak ismertté. Meglepő módon azt találtuk, hogy az általunk előállított I általános képletű 2-amino-cikloalkánkarbonsav-származékok jó gyulladásgátló, hőcsökkentő és fájdalomcsillapító, valamint narkózis potencírozó hatással rendelkeznek. A vegyületek toxicitása csekély, így a gyógyászatban való alkalmazásuk előnyös. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 14,32 g (0,1 mól) cisz-2-amino-cikloalkánkarbonsavat 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban oldunk, 0 °C-ra hűtjük és hűtés és keverés közben 18,77 g (0,11 mól) benziloxi-karbonil-kloridot és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk egyidejűleg hozzá, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy mindig enyhén lúgos legyen. Ezután 1 órán át 0 °C-on és 4 órán át szobahőfokon keverjük, majd 4-szer 50 ml éterrel extraháljuk az elegyet az el nem reagált benziloxi-karbonil-klorid eltávolítása céljából. A vizes fázist 1:1 hígítású sósavval megsavanyítjuk, a kivált anyagot szüljük, vízzel mossuk. Etanolból átkristályosítva 23,7 g (85,47%) fehér kristályos cisz-2-(benziloxi-karbonil-amino)-ciklohexánkarbonsavat kapunk. Op: 127—129 °C. Analízis: a C15H|,N04 képletre Számított: C - 64,97%, H - 6,91%, N = 5,05%. Talált: C = 64,86%, H =• 7,01%, N =• 5,08%. 2. példa 14,32 g (0,1 mól) transz-2-amino-ciklohexánkarbonsavból az 1. példa szerint eljárva 93%-os termeléssel nyerünk transz-2-(benziloxi-karbonil-amino)-ciklohexánkarbonsavat. Op. 145—147 °C. Analízis: a C|5HI9N04 képletre Számított: C = 64,97%, H =- 6,91%, N - 5,05%, Talált : C — 65,15%, H =. 7,09%, N =• 4,99%. 3. példa 0,02 mól cisz-, illetve transz-2-(benziloxi-karbonil-amino)-ciklohexánkarbonsavat 70 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lehűtjük —10 °C-ra. majd keverés és hűtés közben 0,02 mól trietil-amint és 0,02 mól izobutiloxi-karbonil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 2—3 percig keveijük, majd további keverés és hűtés közben 0,02 mól amin 20 ml —10 °C-ra hűtött abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez. — 5—10 °C-on kevertetjük 5 órán át, majd szobahőfokon hagyjuk állni 15 órán át. Ezután bepároljuk és a bepárlási maradékot petroléterrel, dietiléterrel, vagy benzollal és vízzel 20 percig rázatjuk, majd szüljük és a szilárd anyagot hideg 10%-osnátrium-hidroxid-oldattal keveijük 5 percig. Az elegyet újból szüljük és a kiszűrt terméket vízzel neutrálisra mossuk. Az így kapott cisz-, és transz-2-(benziloxi-karbonil-amino)-ciklohexánkarbonsav-amidok tulajdonságait az 1. és 2. táblázatban ismertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
