177559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-aroil- vagy N-heteroaroil- szubsztituált-p- amino-alkilfenilalkánkarbonsavak, valamint ezek észterei, amidjai és fiziológiailag elviselhető sói előállítására
5 177559 6 rozott módon táplált patkányok megölése után a triglicerid szintjét enzimatikusan mértük Kreutz és Eggstein módszerének [Kiin. Wschr. 40,363 (1962); 44,262 (1966)] Schmidt és munkatársai által módosított eljárásával [Z. Kiin. chem. and Kiin. Biochem. 6,156 (1968)]; a koleszterin szintjét kolorimetriásan határoztuk meg [Kiin. chim. Acta 5,637 (I960)]. A kapott eredményeket a 2. táblázat szemlélteti. A 2405 622 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek. y Az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, előnyösen úgy, hogy valamely II általános amint — ahol Y, X és R jelentése a fenti — vagy ennek valamely 1—4 szénatomos aikilészterét vagy ezek savaddíciós sóját az A—COOH általános képletű sav egy reakcióképes savszármazékával reagáltatunk, ahol a képletben A jelentése a fenti, majd adott esetben a kapott I általános képletű savszármazékot a szabad savvá, vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű szabad savat valamely 1—8 szénatomos alkohollal reagáltatva a megfelelő alkilészterré, p-aminobenzonsawal, antranilsawal, fenilalaninnal vagy ß-alaninnal a megfelelő amiddá, vagy szerves vagy szervetlen bázissal fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át. Az A—COOH általános képletű savak reakcióképes savszármazékaként mindenekelőtt savkloridokat alkalmaztunk, amelyeket a szokásos módon a karbonsavak tionilkloriddal végzett reakciójával állíthatunk elő. Ugyanolyan megfelelőek azonban a savak észterei, azidjai, anhidridjei vagy vegyes anhidridjei is. AII általános képletű közbenső termékkel végbemenő reakciót a Schotten-Baumann-féle reakció körülményei között valósíthatjuk meg. Ha azonban vízmentes körülmények között akarjuk a reakciót elvégezni, előnyösen abszolút piridint vagy metilén-kloridot alkalmazunk valamely tercier amin, pékiául trietilamin hozzáadásával. A szabad amino-vegyület helyett alkalmazhatjuk annak sóit is. A II általános képletű vegyületek észtereiként mindenekelőtt a metil- és etilészter jön szóba, amelyeket azután adott esetben önmagában ismert módokon a kívánt szabad karboxilcsoporttá, észter-vágy amidcsoporttá alakíthatunk. AII általános képletű vegyületek újak, és például a XII általános képletű vegyületek savas vagy lúgos közegben megvalósított hidrolízisével állíthatók elő, ahol a képletben Y, R és X a fenti jelentésű, R" hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot képvisel, és V valamely aril-, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent. Azok a XII általános képletű vegyületek, amelyekben V rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, újak, és az I általános képletű vegyietekhez hasonlóan hipoglikémiás és/vagy hipolipidémiás hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárás során közbenső termékként keletkező észtereket elkülöníthetjük vagy adott esetben közvetlenül a megfelelő karbonsavakká szappanosíthatjuk el. Megfordítva eljárhatunk úgy is, hogy a kapott karbonsavakat önmagáim ismert módokon újra a kívánt észterekké alakíthatjuk. Az itss&mí, amiáok stb. dszappanosítását előnyösen lúgos közegben végesük. -A karboxilcsoport esetleges észterezéséhez rövidszénláncú, egyértékű alkoholokat, így például metanolt, etanolt vagy propanolt alkalmazunk. Az I általános képletű amidokat önmagában ismert módokon állíthatjuk elő a karbonsavakból vagy azok reakcióképes származékaiból, aminokkal történő reakcióval. Aminkomponensként p-aminobenzoesavat, antranilsavat, fenilalanint és ß-alanint alkalmazunk. Fiziológiailag elviselhető sókként különösen az alkáli-, alkáliföldfém- és ammóniumsók, valamint a vércukorszintet csökkentő hatású bázikus vegyületekkel, különösen a biguanidokkal képzett sók jönnek szóba. Ezeket a sókat önmagában ismert módokon állítjuk elő, például a megfelelő szabad bázisokkal vagy karbonátokkal végzett reakcióval. A találmány szerinti eljárással előállítható vércukorszintet csökkentő és/vagy antihiperlipidémiás készítményekként az összes szokásos orális vagy parenterális alkalmazási forma szóba jön, például a tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, végbélkúpok stb. Erre a célra a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverjük össze, majd a kívánt alakra hozzuk. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasav, nagy molekulájú zsírsavak (így a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagy molekulájú polimerek (így polietilénglikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket tartalmazhatnak. Injekciós közegként előnyösen olyan vizet alkalmazhatunk, amely az injekciós oldatok szokásos adalékanyagait, így stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékanyagok például az acetát- vagy tartarát-puffer, etanol, komplexképző anyagok (így etiléndiamintetraecetsav és azok nem mérgező sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony poiíetilénoxid), amelyek a viszkozitást szabályozzák. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa p-{4-[2-(6-Klór-kromán-2-karboxamido)-etil]-fe-nii}-propionsav 3,1 g p-[4-(2-aminoetil)-fenil]-propionsavetilészter-hidrokloridot 24 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal készített oldatához 0 °C-on hozzáadjuk 2,8 g 6-klór-kromán-2-karbonsavklorid 20 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet 3 órán át keverjük 20 “C-on, majd 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, és az elkülönülő szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A metilénkloridos oldatot bepároljuk, és a maradékot 20 ml etanol és 20 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat elegyével 1 órán át melegítjük vízfürdőn. Az etanol ledesztillálása után a maradékot éterrel extraháljuk, és a vizes fázist megsavanyítjuk. A csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,4 g (52%); olvadáspont: 128—130 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott ß-[4-(2-aminoetil)-fenil]-propionsavetilészter-hidrokloridot az alábbi módon állítjuk elő. 1, változat 4-(2-Acetaniidoetil)-benzoesavat vegyes anhidriden át nátriumbórhidriddel 4-(2-acetamidoetilj-benzilalkohollá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
