177515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás TRH-analógok előállítására
3 177515 4 ban egyaránt előállíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek képződéséhez vezető, önmagában ismert peptidkémiai műveleteket többek között a következő közlemények ismertetik: Schröder és Lübke: „The Peptides”, 1. kötet (Academic Press, New York, 1966); G. T. Young: „Amino Acids, Peptides and Proteins” 1—5. kötet (The Chemical Society, London); Nobuo Izumiya: „Peptide Synthesis” (Maruzen) ; 3 870 694. sz amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az önmagukban ismert peptidkémiai módszerek közül példaként a következőket soroljuk fel : DCC/HONB módszer, azid-módszer, klorid-módszer, savanhidrid-módszer, vegyes anhidrid-módszer, DCC-módszer, aktív észter-módszer, Woodward-reagens alkalmazása, karbodiimidazol-módszer, redox módszer, EEDQ (l-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin)-módszer és hasonló eljárások. Az (I) általános képletű vegyületek kialakítása során az (la) képleten feltüntetett három szaggatott vonal bármelyikének mentén egymástól elválasztott reagenspárt önmagukban ismert módszerekkel reagálta tjük egymással. Az (I) általános képletű új peptideket például az (1)—(4) reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel alakíthatjuk ki. Az (1)—(4) reakcióvázlaton bemutatott képletekben P védőcsoportot jelent. A zárójelbe tett P csoport azt jelenti, hogy védőcsoport alkalmazására nincs feltétlenül szükség. A bekarikázott P csoport azt jelenti, hogy a védőcsoport szilárd gyanta-mátrixhoz kapcsolódik; azaz ebben az esetben a reakciót szilárd fázisban hajtjuk végre. A „kondenzáció” megjelölést tágan értelmezzük ; azaz ez a megjelölés a vízelvonószer felhasználásával végzett kondenzációs reakciókon kivül a megfelelő közbenső termékek, így azidok, kloridok, aktivált észterek és hasonlók felhasználásával végzett kondenzációs műveleteket is jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető peptid-kötés kialakítása előtt a reagensekhez kapcsolódó, azonban az adott reakcióban részt nem vevő reakcióképes csoportokra, így az amino-, imino- és karboxil-csoportokra kívánt esetben védőcsoportokat vihetünk fel. A peptidkötés kialakításában részt vevő amino-, imino- és karboxil-csoportokat kívánt esetben ismert módon aktiválhatjuk. A reakcióban részt nem vevő a-helyzetű amino-csoportokra, például a hisztidin a-helyzetű amino-csoportjára hagyományos védőcsoportokat, például Z, BOC, tercamiloxikarbonil-, izobor-niloxikarbonil-, fialoil-, trifluoracetil- vagy formil-csoportot vihetünk fel. A hisztidin-váz imidazol-gyürűjére ugyancsak ismert védőcsoportokat, például tozil-, benzil- vagy 2,4-dinitro-fenil-csoportot vihetünk fel, e molekularész védőimére azonban nincs minden esetben szükség. A reakcióban részt nem vevő karboxil-csoportokat ismert módon védhetjük; e csoportokat például észterekké (így metil-, etil-, benzil-, p-nitro-benzil-, terc-butil- vagy terc-amil-észterré) vagy fémsóvá (például nátrium- vagy káliumsóvá) alakítva blokkolhatjuk. A reakcióban részt vevő karboxil-csoportokat önmagukban ismert módszerekkel aktiválhatjuk. Aktiválás céljából a kiindulási karbonsavból például reakcióképes észtereket, így pentaklórfenollal, 2,4,5-triklór-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, cianometanollal, p-nitro-fenollal, N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboximiddel, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxr-ftáHmiddel vagy N-hidroxi-l,2,3-benzotriazollal képezett észtereket, továbbá savanhidrideket, savazidokat és hasonló reakcióklpes vegyületeket alakit-1 hatunk ki. A hisztidinnel végzett kondenzációs reakcióban sok esetben előnyösen használhatunk fel N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximiddel, N-hidroxi-l,2,3-benzotriazollal és N-hidroxi-szukcinimiddel képezett aktivált észtereket, e vegyületek ugyanis viszonylag kis mértékben idéznek elő racemizálódást. A kondenzációt a reakció szempontjából közömbös oldószerekben, például dimetilformamidban, kloroformban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. A reakció hőmérsékletét és idejét a szokásos peptidkémiai műveletekben alkalmazottaknak megfelelően választjuk meg. A reakciót előnyösen körülbelül — 30 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre; a reakcióidő célszerűen körülbelül 2—24 óra lehet. Ha a kondenzációs reakció termékeként védőcsoportokat hordozó peptideket kapunk, e vegyületekből ismert módon távolíthatjuk el a védőcsoportokat. A védőcsoportok lehasítására például a következő módszereket használhatjuk fel: katalizátor, így palládiumkorom, csontszénre felvitt palládium vagy platina jelenlétében végrehajtott redukció; savas reagens, így hidrogénfluorid, hidrogénbromid, sósav vagy trifluorecetsav jelenlétében végrehajtott szolvolízis ; és folyékony ammónia jelenlétében fémnátriummal végzett redukció. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában különíthetjük el a reakcióelegyből. A vegyületek elkülönítéséhez ismert módszereket, például fáziscserét, extrakciót, kromatográfiát, kristályosítást vagy átcsapást alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű új vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Miként már említettük, az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatilag alkalmazható szervetlen savakkal (például sósavval) vagy szerves savakkal (például ecetsavval vagy borkősavval) savaddíciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik melegvérűeken, például egereken, patkányokon, macskákon, kutyákon vagy majmokon érzéstelenítés-ellenes, aluszékonyságot csökkentő, spontán mozgékonyságot fokozó és/vagy a dopamin aktivitását fokozó hatást fejtenek ki. E vegyületek igen előnyös tulajdonsága, hogy PHF-aktivitással egyáltalán nem rendelkeznek, vagy ilyen irányú hatásuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően előnyösek az L-izomerek, azonban a racém vegyületek is kedvezően alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat a humán- és állatgyógyászatban az altatásból való ébredést elősegítő anyagokként, a spontán mozgékonyságot fokozó szerekként, illetve a dopamin aktivitását fokozó anyagokként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat ezen túlmenően az alvást előidéző mérgezési tünetek kezelésére, szorongásgátlókként, továbbá a hyperkinesia, a skizofrénia, a depressziós állapotok és a Parkinson-kór kezelésére is felhasználhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például parentejálisan (így intravénás, intramuszkuláris vagy szubkutáh úton), orális^fektálisan vagy nazálisán adagolható kompoziciókkj^^tjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
