177509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinon származékok előállítására
3 177509 4 képletű, szándékosan szubsztituált alkohol helyett a régebbi eljárásban metanolt használnak. Következésképpen a találmány szerinti eljárásban 6a-hidrogén szelektíven keletkezik a régebbi módszer szerint keletkezett 6ß-hidrogén helyett. A 6ot-hidrogén a hatékony 1-oxadetiacefalosporinhoz követelmény. Ezenkívül az Ib általános képletű vegyület szerkezete miatt az 1-oxadetiacefalosporinok ciklizálására alkalmas. A fenti reakcióban használt sav például sósav, szulfonsav, foszforsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, trifluormetánszulfonsav, bórtrifluorid, alumíniumklorid, titántetrakíorid, fluorszulfonsav stb. lehet. A reakciót —10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, oldószerben, például szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban és hexánban vagy halogénezett szénhidrogénekben, például metilénkloridban, diklóretánban, triklóretánban, klórbenzolban vagy éterben, például dioxánban és tetrahidrofuránban vagy észterekben, például etilacetátban és amilacetátban stb. hajthatjuk végre, vagy oldószer nélkül reagáltathatunk. A reakció befejeződése után a keletkezett vegyületet szokásos módszerekkel, például extrahálással, vízzel való mosással, szárítással, bepárlással, kromatografálással stb. különíthetjük el, és tisztíthatjuk. A lia általános képletű vegyületet egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a IV általános képletű 6-epi-penicillin-1-oxidot — ebben a képletben R1 és —COB a fenti jelentésűek — 70 és 130 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen deszulfurálószer, például triarílfoszfin, trialkilfoszfin vagy trialkilfoszfit jelenlétében melegítjük. A IV általános képletü vegyületet a J. Chem. Soc. Perkin 1., 932 (1973) közleményben leírt eljárással állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként használt Ilb általános képletű másik vegyületet könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a Ha általános képletű izomer-vegyületet szerves bázissal, például alkilaminnal vagy aralkilaminnal vagy szervetlen bázissal, például alkálifémhidroxiddal iners oldószerben 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezenkívül a találmány szerint előállított la általános képletű vegyületet ugyanilyen módon az Ib általános képletű vegyületté is átalakíthatjuk. Erre a célra az la általános képletű vegyületet szerves bázissal, például alkilaminnal vagy aralkilaminnal vagy szervetlen bázissal, például alkálifémhídroxiddal vagy -karbonáttal iners oldószerben reagáltatjuk. A reakció 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten 1 perc és 5 óra között teljessé válik. Az említett oldószer valamely alkohol vagy a lia vagy Ilb általános képletű vegyületnek a III általános képletű vegyülettel való reakciójában használható más szerves oldószer lehet. Az Ib általános képletű vegyület az 1-oxadetiacefalosporinok előállítására használható. Nevezetesen az Ib általános képletű vegyületet hidratáljuk, majd oxidáljuk, hogy az azetidinon-gyűrű 1-helyzetén levő oldalláncot eltávolítsuk, ezután a kapott terméket redukáljuk és az 1-helyzetben levő szubsztituens hidroxilesoportján halogénezzük, majd trifenilfoszfinnal reagáltatjuk, mire Wittigvegyületet kapunk. Az így keletkezett Wittig-vegyületet ciklizálva a kívánt 1-oxadetiacefalosporint kapjuk. Ezt az eljárást az [AJ reakcióséma olyan vegyülettel szemlélteti, amelynek képletében R1 etinilcsoportot, Ph fenil csoportot és hal halogénatomot jelent, és R1 és —COB a fenti jelentésűek. A fenti eljárásban ktfvés meJlékreakctóval és jó kitermelésseí kéfetkfeaaek m 1 -oxadetíasefalosportnok. így tehát a találmány az oxadetiacefalosporinok szintézise számára hasznos közbenső termékek előállítására szolgáló értékes eljárást szolgáltat. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik és magyarázzák. A hőmérsékleti adatokat °C-ban adjuk meg. 1. példa Difenilmetil-a-[4(R)-propargiloxi-3(R)-fenilacetamido-2-oxo-azetidin-1 -il]-a-izopropilidénaoetát 54 g difenilmetil-<x-[(l R,5S)-benzil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-izopropüidénacetát 50 ml vízmentes propargilalkohollal készült oldatához 2 «k bórtrifluoridéterátot adunk. Mialatt a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük, a reakciókeverékhez további bórtrifluoridéterátot adunk (az összes mennyiség 3,2—3,5 ml). A kiindulási vegyület eltűnte után a reakciókeveréket 400 ml etüacetát és jégdarabokkal hűtött 400 ml víz keverékébe öntjük, keverjük, és 1—2 g nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával közömbösítjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 200 ml etilacetáttal mossuk. A szerves réteget mosófolyadékkal egyesítve, nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva, maradékként 50,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 10% vízzel inaktivált 500 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és az eluálásra 19:1 — 4:1 arányú benzol—etilacetát elegyet használunk. Az eluátumok bepárlása után kapott maradékhoz 50 ml dietilétert adva, kristályos csapadék keletkezik. A kristályokat szűréssel elválasztva és etilacetátból átkristályosítva, 20 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 123,2—124,0°. a]p ° — —55,7+ 1,0° (kloroform; c = 1,007). Mágneses rezonanciaspektrum: 5pTM:l3 2,00s3H, 2,23s3H, 2,18t(2,2Hz)lH, 3,50slH, 4,17d(2,2Hz)2H, 4,65dd(6,5,l,lHz)lH, 5,15d(l,lHz)lH, 6,15d(6,5Hz)lH, 6,90slH, 7,08—7,4óml5H. Infravörös spektrum: vTMC‘3 3410, 3300, 1775, 1720, 1680 cm-1. 2. példa (1) Difenílmetil-a-[4(R)-(3-bróm-propargiloxi)-3(R)-benzoilamino-2-oxo-azetidin-l-il]-a-izopropenil-acetát 136 mg difenilmetil-a-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6--diazabiciklo[3,2,0]hept-2-én-6-il]-a-izopropenilacetátot melegítés közben 61 pl 3-brómpropargilalkoholban feloldunk, és a kapott oldathoz 2 pl bórtrifluoridéterátot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 45 percig keveijük, majd két napon át 0°-on állni hagyjuk. A kapott terméket az 1. példa szerint feldolgozva, 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Magmágneses rezonanciaspektrum: l,83s3H, 4,20slH, 4,33s2H, 4,80d(7Hz)lH, 4,95—5,10m4H, 5,48slH, 6,94slH, 7,08—7,58ml5H. Infravörös spektrum: viäSP3 3420, 2210, 1775, 1735, 1657, 1595, 1580 cm->. (2) Difenilmetil-a-[4(R)-(3-brómpropargiloxi)-3(R)-benzoilamino-2-oxo-azetidin-1 -ilj-a-ieopropilidénacetát Az (1) szakasz szerint előállított 180 mg terméket 0,5 ml metilénkloridban oldjuk, és 41 pl trietilamint adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, és az oldószert ledesztilláljuk, mire pelyhes maradék keletkezik. Pentán és dietiléter «Jegyéből átkristályo8Ítva, por alakjéb«r l6ú mg dm szerinti vegyületet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
